― 全国報告×NDBEMCを用いた研究（J Infect Chemother. 2019）
- 臨床疑問
- 研究の背景
- 研究デザイン
- どの薬剤を比較したのか？
- 年齢と異常行動の重症度も考慮
- 試験結果から明らかになったことは？
- では、アセトアミノフェンは異常行動を予防するのか？
- 「発熱を下げれば異常行動を防げる」という仮説はどうか？
- 抗インフルエンザ薬＋解熱薬ならさらに予防できる？
- 批判的吟味（研究の限界）
- 本研究の強み
- 前回の論文と合わせるとどう見えるか？
- では「抗インフルエンザ薬＋アセトアミノフェン」で異常行動を予防できるのか？
- 薬剤師としてどう説明するか
- まとめ
- ✅まとめ✅ データベース研究の結果、1つは、ノイラミニダーゼ阻害薬またはアセトアミノフェンを使用しなかった患者では、ザナミビルとアセトアミノフェン併用群に比べて異常行動の発生率が有意に高かったこと、もう1つは、オセルタミビル単独投与の患者では、ザナミビルとアセトアミノフェンの併用群よりも発生率が高かった。アセトアミノフェンに関しては、ラニナミビルを投与された5～9歳の患者において重症および最重症の事例のリスクを、またザナミビルを投与された10～19歳の患者において重症の事例のリスクを、その使用により有意に低減させることが示された。
- 根拠となった試験の抄録
- 引用文献
臨床疑問
インフルエンザ患者にアセトアミノフェンを使用すると、重度の異常行動が増加するのか？
また、ノイラミニダーゼ阻害薬とアセトアミノフェンを併用すると、そのリスクは変化するのか？
研究の背景
日本では、インフルエンザ患者に飛び出しや高所からの飛び降りなどの重度な異常行動が報告され、特にオセルタミビルとの関連が大きな社会問題になりました。
しかし、その後の全国調査では異常行動はオセルタミビル使用患者だけに認められる現象ではなく、他のノイラミニダーゼ阻害薬を使用した患者でも観察されています。2006/07～2012/13シーズンを検討した全国調査では858例の重度異常行動が報告され、その流行曲線はインフルエンザ様疾患の流行と類似し、特定の薬剤・抗ウイルス薬との明確な関連は確認されませんでした（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25284815/）。
ここで、もう一つの疑問が生じます。インフルエンザ患者では、感染症そのもの、発熱、抗インフルエンザ薬、解熱薬がほぼ同じ時期に存在します。そのため「異常行動と解熱目的で使われるアセトアミノフェンには関連があるのか？」という問題も検討する必要があります。
そこでSugawaraらは、日本全国の異常行動報告を分子、National Database of Electronic Medical Claims（NDBEMC）から推定したインフルエンザ患者数・処方状況を分母として、薬剤使用別の異常行動発生率を比較しました。
研究デザイン
これはRCTではなく、全国規模の観察データを用いた薬剤疫学研究です。研究期間は2009年9月～2016年3月でした。データは大きく2種類から構成されています。
| データ | 内容 |
|---|---|
| 異常行動 | 日本全国の診療所・病院の医師から報告された、インフルエンザ患者の重度異常行動 |
| 分母となる患者数 | NDBEMCから抽出したインフルエンザ診断患者 |
| 薬剤曝露 | ノイラミニダーゼ阻害薬およびアセトアミノフェンの処方の有無 |
| 期間 | 2009年9月～2016年3月 |
| 主な比較 | ノイラミニダーゼの種類 × アセトアミノフェン使用の有無など |
| アウトカム | 重度（severe）／最重度（most severe）の異常行動 |
この設計の特徴は、単に「異常行動患者が何を飲んでいたか」を数えるだけではなく、NDBEMCを利用して薬剤使用群ごとのインフルエンザ患者数を分母としていることです。
どの薬剤を比較したのか？
抄録から確認できるノイラミニダーゼ阻害薬は、オセルタミビル（oseltamivir）、ザナミビル（zanamivir）、ラニナミビル（laninamivir）です。そして、それぞれについてアセトアミノフェンの併用状況を考慮しています。
例えば、オセルタミビルのみ、ザナミビル＋アセトアミノフェン、ラニナミビル＋アセトアミノフェン、ノイラミニダーゼ阻害薬なし＋アセトアミノフェンなしなどの組み合わせを比較しています。
ただし、ここで重要なのはランダム化された薬剤比較ではないということです。
医師や患者が選択した実臨床上の治療を比較しています。
年齢と異常行動の重症度も考慮
抄録では、年齢区分と重症度の4つの組み合わせについて解析したと記載されています。結果の記述から少なくとも、5～9歳、10～19歳という年齢層と、重症、最重症という異常行動の重症度カテゴリーが用いられています。ただし、抄録だけでは各カテゴリーの具体的定義を確認できません。
試験結果から明らかになったことは？
結果① アセトアミノフェン非使用群で異常行動が多い比較があった
4つの年齢×重症度カテゴリーを通して比較的一貫していた結果の一つが「ノイラミニダーゼ阻害薬もアセトアミノフェンも使用しなかった患者では、ザナミビル＋アセトアミノフェン群より異常行動の発生率が有意に高かった」という結果です。
ここだけを見ると「アセトアミノフェンが異常行動を予防したのでは？」と考えたくなります。しかし、この解釈はまだ早いです。
この研究は観察研究であり、無治療群とザナミビル＋アセトアミノフェン群では患者背景が異なる可能性があるためです。
結果② オセルタミビル単独 vs ザナミビル＋アセトアミノフェン
もう一つ比較的一貫して認められた結果は「オセルタミビル単独群では、ザナミビル＋アセトアミノフェン群より異常行動の発生率が高かった」ことです。ただし、この比較も「オセルタミビルが異常行動を起こし、ザナミビル＋アセトアミノフェンが予防した」ことを証明しているわけではありません。
なぜなら、抗ウイルス薬そのものとアセトアミノフェン併用という2つの要素が同時に異なるためです。
したがって、この比較だけからアセトアミノフェンの独立した効果を分離することはできません。
結果③ 一部ではアセトアミノフェン使用群のリスクが有意に低かった
アセトアミノフェンに注目すると、抄録では次の比較で有意なリスク低下が報告されています。
| 年齢 | ノイラミニダーゼ阻害薬 | 異常行動 | アセトアミノフェン使用 |
|---|---|---|---|
| 5～9歳 | ラニナミビル | 重症 | 有意に低下 |
| 5～9歳 | ラニナミビル | 最重症 | 有意に低下 |
| 10～19歳 | ザナミビル | 重症 | 有意に低下 |
これは興味深い結果です。少なくとも「アセトアミノフェンを使用すると異常行動が増える」という仮説とは逆方向の結果です。
では、アセトアミノフェンは異常行動を予防するのか？
この研究からそこまでは言えません。ここが今回の論文を読むうえで最も重要です。著者らの結論は「アセトアミノフェン単独またはノイラミニダーゼ阻害薬との併用は、インフルエンザ患者の異常行動リスクを増加させるようにはみえない」というものです。つまり、この研究が主に支持するのは「 × アセトアミノフェンが異常行動を予防する」ではなく、「 ○ アセトアミノフェン使用による異常行動リスク増加を示す明確なシグナルは認められなかった」という解釈です。
これはかなり大きな違いです。
「発熱を下げれば異常行動を防げる」という仮説はどうか？
ここからは、対象論文の抄録から直接示された結果ではなく、臨床的な考察です。
別のレビュー（別記事）では、インフルエンザに伴う異常行動の約70%が発熱開始から2日以内に発生していたと報告されています。
すると、
発熱あるいは炎症反応
↓
神経精神症状
↓
異常行動
という経路を想定して「アセトアミノフェンで解熱すれば異常行動を減らせるのではないか？」という仮説は生まれます。今回、一部の層でアセトアミノフェン使用者の異常行動が少なかったことは、この仮説と矛盾しません。しかし、それは因果関係の証明ではありません。
この研究では「アセトアミノフェンによる解熱 → 異常行動減少」という介在経路を直接検証していないためです。体温、解熱の程度、投与タイミングなどをランダム化して比較した研究でもありません。
したがって、「解熱すれば異常行動を予防できる」という結論は、この論文からは導けません。
抗インフルエンザ薬＋解熱薬ならさらに予防できる？
これも同様です。今回、ノイラミニダーゼ阻害薬＋アセトアミノフェンという組み合わせが評価されています。しかし、ノイラミニダーゼ阻害薬によってウイルス増殖を抑える＋アセトアミノフェンによって発熱を抑えることで異常行動が相乗的に減少することを証明した研究ではありません。
抄録から支持できるのは「アセトアミノフェン単独またはノイラミニダーゼ阻害薬との併用によって異常行動リスクが上昇するという結果は得られなかった」ところまでです。
批判的吟味（研究の限界）
1．最大の限界は「観察研究」であること
薬剤曝露はランダム化されていません。つまり、アセトアミノフェン使用者 vs 非使用者には、薬剤以外の違いが存在する可能性があります。
例えば、発熱の程度、年齢、インフルエンザの重症度、受診時期、基礎疾患、医師の処方方針、経口投与可能性、家族の希望などが異なる可能性があります。
したがって、観察された発生率の違いをそのまま薬剤の因果効果とは解釈できません。
2．適応による交絡が大きな問題になる
アセトアミノフェンはランダムに処方されるわけではありません。例えば高熱患者ほど処方されやすいとすれば、高熱 → アセトアミノフェン使用 であると同時に、高熱／疾患重症度 → 異常行動 という経路が存在する可能性があります。
逆に、異常行動がすでに出現している、内服困難、受診が遅れたなどの理由で薬剤が処方されていない可能性もあります。つまり、薬剤を使ったかどうか自体が患者の病態を反映している可能性があります。
3．薬剤処方と実際の服用は同じではない
NDBEMCから分かるのは基本的に診療・処方に関する情報です。処方されたアセトアミノフェンを、実際に服用したのか、何時に服用したのか、何mg/kg使用したのか、異常行動より前に使用したのか、何回使用したのかについて、抄録からは確認できません。
これは薬剤と急性イベントの時間的因果関係を評価するうえで大きな問題です。
4．異常行動の発生時刻と薬剤投与時刻の関係が重要
薬剤安全性では、薬剤曝露 → 有害事象という時間順序が必要です。しかし処方データだけでは、アセトアミノフェン服用と異常行動の厳密な前後関係を確認できない可能性があります。
これはインフルエンザの異常行動研究では特に重要です。
異常行動自体が発症早期に集中するため、抗ウイルス薬や解熱薬の開始時期とイベント発生時期が非常に近接するからです。
5．「有意に低かった」＝予防効果ではない
本研究では一部の比較でアセトアミノフェン使用群のリスクが有意に低下しました。しかし、相関 ≠ 因果関係です。特に複数の 年齢 × 重症度 × ノイラミニダーゼ阻害薬 × アセトアミノフェン の組み合わせを比較すれば、多重比較の問題も考える必要があります。
抄録だけでは「多重性」への統計学的対応の詳細は確認できません。したがって、一部の有意なprotective associationだけを切り取って「アセトアミノフェンには異常行動予防効果がある」と結論するのは危険です。
6．比較群が複雑で、薬剤単独効果を分離しにくい
例えば、オセルタミビル単独投与 vs ザナミビル＋アセトアミノフェンでは、ノイラミニダーゼ阻害薬の種類、アセトアミノフェンの有無の両方が異なります。
そのため発生率の差が、オセルタミビル、ザナミビル、アセトアミノフェンあるいは患者背景のどれによるものか、この比較だけでは分離できません。
7．稀なイベントを扱う難しさ
重度の異常行動は一般的なアウトカムではありません。そのため巨大なNDBを使用することは大きな強みですが、薬剤・年齢・重症度で細かく層別すると、各セルのイベント数は少なくなる可能性があります。
抄録では各比較のイベント数、発生率、効果量、95%CIが示されていません。したがって「有意だった」という情報だけでは効果量の大きさや精度を十分に評価できません。
本研究の強み
非常に興味深い試験設計でもあります。
第一に、異常行動については全国の医療機関から報告されたデータを使用しています。第二に、単なる症例報告数ではなく、NDBEMCからインフルエンザ診断患者と薬剤処方状況を抽出して、分母となる曝露人口を推定している点です。これは「異常行動患者100人のうち○人がオセルタミビルを飲んでいた」という単純な症例シリーズより一歩進んだ設計です。
さらに、ノイラミニダーゼ阻害薬の種類 × アセトアミノフェン × 年齢 × 異常行動の重症度 という複数の要素を検討したことで「アセトアミノフェンが異常行動を増やしているのではないか」という安全性上の疑問を検証できています。
前回の論文と合わせるとどう見えるか？
以前の別記事で紹介したTakeuchiらの2019年論文では「異常行動は各種抗インフルエンザ薬使用者でも非使用者でも発生、約70%が発熱開始後2日以内、治療患者と非治療患者で明確な差なし、抗インフルエンザ薬との因果関係を完全には除外できない」と整理されていました。
今回のSugawaraらの研究を加えると「では、同じ時期に使用されるアセトアミノフェンはどうなのか？」に対して「少なくとも異常行動を増加させる方向の明確な関連は認められなかった」という情報が加わります。
ここまでのエビデンスを整理すると、
インフルエンザそのもの
↓
発熱・急性期の神経・精神症状
↓
異常行動
という疾患側の経路が重要である可能性があります。
しかし、抗インフルエンザ薬 → 異常行動 や、解熱 → 異常行動減少 といった薬剤側の因果経路については、観察データだけでは完全に切り分けられていません。
では「抗インフルエンザ薬＋アセトアミノフェン」で異常行動を予防できるのか？
ここは現時点では「分からない」が最も正確でしょう。
今回の研究は安全性の観点から「アセトアミノフェンが異常行動を増加させるか」を主に検討した研究であって、異常行動予防の有効性試験ではありません。一部の層ではアセトアミノフェン使用と低い異常行動発生率との関連が認められています。
これは「解熱によって異常行動が減少する可能性」という仮説を考える材料にはなります。しかし、その仮説を検証するには、薬剤投与前の体温、アセトアミノフェン投与時刻、投与量、解熱の程度、抗ウイルス薬投与時刻、異常行動発生時刻などを詳細に把握した研究が必要です。
したがって現時点で「異常行動予防のためにアセトアミノフェンを積極的に投与する」という臨床推奨を、この研究から導くことはできません。
薬剤師としてどう説明するか
保護者から「インフルエンザのとき、抗インフルエンザ薬やアセトアミノフェンを飲ませると異常行動が起こりやすくなりますか？」と聞かれた場合には「日本の全国データを使った研究では、アセトアミノフェン単独や抗インフルエンザ薬との併用で異常行動が増えるという結果は認められていません。一部では使用した患者の方が異常行動が少ないという結果もありました。ただし、ここはまだ明らかになっていない部分でもあるため、アセトアミノフェンが異常行動を予防するとまでは分かっていません」という説明が、この論文に忠実でしょう。
そして重要なのは「アセトアミノフェンを飲ませたから異常行動への注意が不要になるわけではない」ということです。
異常行動はインフルエンザ患者そのものに発生しえます。全国調査でも特定の抗ウイルス薬との明確な関連は確認されていません。
まとめ
Sugawaraらは、2009年9月～2016年3月の日本全国の重度異常行動報告とNDBEMCを組み合わせ、インフルエンザ患者におけるアセトアミノフェン単独およびノイラミニダーゼ阻害薬との併用と異常行動との関連を検討しました。
4つの年齢×重症度カテゴリーで比較したところ、比較的一貫して、ノイラミニダーゼ阻害薬・アセトアミノフェンとも非使用の患者はザナミビル＋アセトアミノフェン群より異常行動発生率が高く、オセルタミビル単独群もザナミビル＋アセトアミノフェン群より高いという結果が認められました。また、5～9歳のラニナミビル使用者、10～19歳のザナミビル使用者の一部の解析では、アセトアミノフェン使用が低い異常行動リスクと関連しました。
しかし、これは観察研究であり、処方選択、疾患重症度、発熱、投与タイミングなどによる交絡を排除できません。
したがって、この論文を一文でまとめるなら「日本全国の異常行動報告とNDBを用いた観察研究では、インフルエンザ患者へのアセトアミノフェン単独またはノイラミニダーゼ阻害薬との併用が重度異常行動を増加させることを示す結果は得られず、一部の層ではむしろ低い発生率との関連が認められた。ただし、これを「アセトアミノフェンが異常行動を予防する」と解釈することはできず、解熱による異常行動予防効果については別途検証が必要である」という評価が、抄録から得られるエビデンスに最も忠実です。
とはいえ、実臨床においては手持ちの情報から意思決定しなければなりません。「まだ確実なエビデンスの集積がないため使用の是非を判断できない」は通用しません。現時点においては、アセトアミノフェンで積極的に解熱し、重度の異常行動のリスク低減を期待しても良いでしょう。小児・若年者において、アセトアミノフェン使用による害が利益を上回らないと考えられるためです。ただし、薬物アレルギーや肝機能障害等を有している患者では、より慎重な判断が求められます。
再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ データベース研究の結果、1つは、ノイラミニダーゼ阻害薬またはアセトアミノフェンを使用しなかった患者では、ザナミビルとアセトアミノフェン併用群に比べて異常行動の発生率が有意に高かったこと、もう1つは、オセルタミビル単独投与の患者では、ザナミビルとアセトアミノフェンの併用群よりも発生率が高かった。アセトアミノフェンに関しては、ラニナミビルを投与された5～9歳の患者において重症および最重症の事例のリスクを、またザナミビルを投与された10～19歳の患者において重症の事例のリスクを、その使用により有意に低減させることが示された。
根拠となった試験の抄録
背景：インフルエンザおよびノイラミニダーゼ阻害薬（NI）に関連する異常行動については議論されてきたものの、アセトアミノフェン、ならびにNIとアセトアミノフェンの併用によるリスクについては検討されていない。本研究では、これらのリスクを評価する。
材料および方法：重度の異常行動を呈したインフルエンザ患者の全症例について、日本全国の診療所および病院の医師から報告が寄せられた。インフルエンザと診断された患者数、およびNIやアセトアミノフェンの処方有無については、全国電子診療報酬請求データベース（NDBEMC）からデータを抽出した。研究期間は2009年9月から2016年3月までとした。
結果：年齢層と重症度の4つの組み合わせにおいて、2つの一貫した結果が得られた。1つは、NIまたはアセトアミノフェンを使用しなかった患者では、ザナミビルとアセトアミノフェンの併用群に比べて異常行動の発生率が有意に高かったこと、もう1つは、オセルタミビル単独投与の患者では、ザナミビルとアセトアミノフェンの併用群よりも発生率が高かったことである。アセトアミノフェンに関しては、ラニナミビルを投与された5～9歳の患者において重症および最重症の事例のリスクを、またザナミビルを投与された10～19歳の患者において重症の事例のリスクを、その使用により有意に低減させることが示された。
考察：また、アセトアミノフェンの単独投与またはNIとの併用は、インフルエンザ患者における異常行動のリスクを上昇させないようであることも示された。
キーワード：異常行動；アセトアミノフェン；インフルエンザ；全国電子医療請求データベース；ノイラミニダーゼ阻害薬
引用文献
Association of severe abnormal behavior and acetaminophen with/without neuraminidase inhibitors
Tamie Sugawara et al. PMID: 30744989 DOI: 10.1016/j.jiac.2019.01.008
J Infect Chemother. 2019 Jun;25(6):423-426. doi: 10.1016/j.jiac.2019.01.008.Epub 2019 Feb 7.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30744989/
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