妊娠初期のベンゾジアゼピン系薬剤は先天奇形のリスクを高めるのか？

― 約423万件の妊娠を対象とした米国大規模コホート研究（Ann Intern Med. 2026）

はじめに

ベンゾジアゼピン系薬剤は、不安、不眠、けいれんなどの治療に使用される薬剤です。しかし、妊娠中の使用については、胎児への影響、とりわけ先天奇形のリスクが懸念されてきました。これまでの研究では、妊娠初期のベンゾジアゼピン系薬剤への曝露と先天奇形との関連について、一貫した結果は示されていません。

妊娠初期は胎児の主要な器官が形成される重要な時期であり、薬剤による催奇形性を評価するうえで特に注目されます。

今回紹介する研究は、米国の2つの大規模医療保険データベースを用いて、妊娠第1三半期のベンゾジアゼピン系薬剤への曝露と、重大な先天奇形の発生リスクとの関連を検討した研究です。

臨床疑問

妊娠第1三半期にベンゾジアゼピン系薬剤を使用した妊婦では、使用しなかった妊婦と比較して、出生児の重大な先天奇形のリスクが増加するのか？

薬剤の種類、用量、他の向精神薬との併用によって、リスクは異なるのか？

研究の背景

ベンゾジアゼピン系薬剤と妊娠

ベンゾジアゼピン系薬剤は、主にγ-アミノ酪酸（GABA）を介した神経抑制作用を増強することで、抗不安作用、鎮静作用、催眠作用、抗けいれん作用などを示します。

一方、妊娠中の薬剤使用では、母体への治療効果だけでなく、胎児への影響を考慮する必要があります。特に妊娠初期は器官形成が進む時期であり、薬剤への曝露と構造的な先天奇形との関連が問題となります。

しかし、薬剤の影響を観察研究で評価することは容易ではありません。

例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤を使用する妊婦と使用しない妊婦では、精神疾患の有無や重症度、併用薬、生活習慣、その他の健康状態が異なる可能性があります。

これらの違いが先天奇形のリスクにも関連していれば、薬剤自体の影響を正確に評価することが難しくなります。

本研究の目的

本研究では、2つの独立した米国の医療保険データベースを使用し、傾向スコアを用いた交絡調整を行うことで、妊娠初期のベンゾジアゼピン系薬剤への曝露と先天奇形との関連を検討しました。

さらに、臨床的に重要なリスク増加を、あらかじめ相対リスク1.3以上と定義した点も特徴です。

これは、単に統計学的な有意差があるかどうかだけでなく、臨床的に意味のあるリスク増加が存在するかという観点から結果を評価する試みです。

研究デザイン

本研究は、米国の公的医療保険および民間医療保険の請求データを用いた、大規模な住民ベースの観察コホート研究です。

PECO

項目	内容
P（対象）	妊娠前から出産後まで保険加入記録が確認できる妊婦と、その生産児
E（曝露）	妊娠第1三半期にベンゾジアゼピン系薬剤の処方薬を1回以上調剤されたこと
C（比較）	妊娠第1三半期にベンゾジアゼピン系薬剤への曝露が確認されない妊娠
O（主要評価項目）	重大な先天奇形全体、および過去に関連が示唆された臓器別の先天奇形
研究デザイン	傾向スコアによる交絡調整を行ったコホート研究

使用されたデータベース

データベース	対象期間	保険の種類
Medicaid	2000～2018年	公的医療保険
Merative MarketScan	2003～2020年	主に民間医療保険

2つの異なるデータソースで結果を検証していることは、本研究の重要な特徴です。

単一の保険データベースに依存する研究と比較して、異なる背景を持つ集団で結果の一貫性を検討できます。

対象者の組み入れ条件

妊婦については、妊娠開始90日前から出産後30日まで、保険加入が確認できることが条件とされました。また、出生児については、生後90日間の保険加入が必要でした。

この条件により、妊娠初期の薬剤調剤歴と出生後の先天奇形の診断情報を把握することを目的としています。

ただし、対象は生産児に限定されています。この点は、後述する重要な研究上の限界です。

曝露の定義

ベンゾジアゼピン系薬剤への曝露は、妊娠第1三半期に少なくとも1回、対象薬剤の調剤記録があることと定義されました。つまり、実際の服用を直接確認したわけではありません。

処方薬が調剤されたことと、妊婦がその薬剤を実際に服用したことは必ずしも一致しないため、曝露の誤分類が生じる可能性があります。

統計解析

本研究では、曝露群と非曝露群の背景の違いを調整するために、傾向スコアの細分化層別による重み付け（propensity score fine stratification weighting）が用いられました。傾向スコアとは、患者背景などから推定される、特定の薬剤に曝露される確率のことです。

この方法によって測定可能な交絡因子の影響を軽減し、調整後の相対リスク（RR）を算出しました。

ただし、傾向スコアを用いた調整によって、測定されていない交絡まで完全に取り除けるわけではありません。

患者背景

本研究には、2つのデータベースを合わせて約423万件の妊娠が含まれました。

項目	Medicaid	MarketScan
全妊娠数	2,478,434	1,750,721
ベンゾジアゼピン曝露数	51,339	27,779
曝露割合	2.1%	1.6%

曝露が確認された妊娠は合計79,118件でした。

なお、抄録には母体年齢、BMI、基礎疾患、個別薬剤の使用割合などの詳細な背景情報は示されていません。

試験結果から明らかになったことは？

結果① 重大な先天奇形全体のリスク

本研究の主要な結果は、妊娠初期のベンゾジアゼピン系薬剤への曝露と、重大な先天奇形全体のリスクとの間に、明確な関連が認められなかったことです。

調整後の絶対リスク

データベース	曝露群	非曝露群	リスク差
Medicaid	4.0%	4.1%	−0.1ポイント
MarketScan	4.9%	4.8%	＋0.1ポイント

重大な先天奇形の調整後絶対リスク

妊娠第1三半期のベンゾジアゼピン系薬剤曝露の有無による比較

Medicaidでは、曝露群4.0%、非曝露群4.1%でした。一方、MarketScanでは、曝露群4.9%、非曝露群4.8%でした。

いずれも調整後の絶対リスクは非常に近い値でした。

ただし、これらは調整後の推定値であり、実際に観察された粗発生割合とは区別する必要があります。

統合調整相対リスク

統合調整RRは0.99（95%CI 0.96～1.03）であり、点推定値はほぼ1.0でした。95%信頼区間も比較的狭く、事前に臨床的に重要と定義されたRR 1.3を大きく下回っています。したがって、本研究は、重大な先天奇形全体について、相対リスクが30%以上増加する可能性を支持しない結果と解釈できます。

ただし、「リスクが完全にゼロである」、「すべての先天奇形について安全性が証明された」という意味ではありません。

また、RRの信頼区間が1をまたいでいることと、同等性が正式に証明されたことは異なります。

結果② 臓器別の先天奇形

本研究では、重大な先天奇形全体だけでなく、過去の研究でベンゾジアゼピン系薬剤との関連が示唆された臓器別の先天奇形についても検討しました。その結果、一部の解析では関連が認められたものの、感度分析を通じて一貫したリスク増加は確認されませんでした。感度分析とは、解析条件や仮定を変更しても結果が維持されるかを検討する方法です。

例えば、曝露の定義や対象者の選択、交絡調整の方法を変えた際に、同様の結果が得られるかを確認することで、結果の頑健性を評価できます。

今回の抄録では、どの臓器別奇形でどの程度のリスク増加が認められたのか、具体的なRRや95%信頼区間は示されていません。そのため、特定の奇形についてリスクが増加した、あるいは増加しなかったと個別に断定することはできません。

結果③ 用量反応関係

薬剤の催奇形性を評価するうえでは、曝露量が増えるほどリスクが高まるかという用量反応関係も重要です。本研究では、明確な用量反応関係は認められませんでした。

これは、ベンゾジアゼピン系薬剤の曝露量が増えるほど先天奇形リスクが一貫して上昇するという結果が得られなかったことを意味します。

ただし、用量反応関係が認められなかったことは、催奇形性が存在しないことの証明にはなりません。

曝露量の測定誤差、実際の服薬状況、使用期間、特定用量の対象者数などによって、用量反応関係を検出できない可能性もあります。

また、抄録には用量区分や累積曝露量の具体的な定義は記載されていません。

結果④ ベンゾジアゼピン系薬剤の種類による違い

本研究では、個別のベンゾジアゼピン系薬剤についても解析が行われました。その結果、薬剤ごとの解析でも、全体解析と概ね同様の結果が得られたと報告されています。このことは、今回検討された薬剤間で、重大な先天奇形全体のリスクに大きな違いが確認されなかったことを示唆します。

ただし、抄録には各薬剤の名称、曝露症例数、個別の調整RRが示されていません。

したがって、特定のベンゾジアゼピン系薬剤について「安全性が確認された」と判断することはできません。

結果⑤ 他の向精神薬との併用

本研究では、ベンゾジアゼピン系薬剤と他の向精神薬を併用した場合のリスクについても検討しています。一部の解析では、特定の臓器別先天奇形のリスク増加が認められました。しかし、解析全体を通じて一貫したパターンは認められませんでした。

この結果には、複数の解釈が考えられます。

例えば、複数薬剤の併用による影響の可能性だけでなく、併用を必要とする原疾患の重症度や、その他の患者背景による交絡も考慮する必要があります。また、多数の薬剤と先天奇形の組み合わせを検討する場合、偶然に統計学的な関連が認められる可能性もあります。そのため、今回の結果だけで特定の併用療法に催奇形性があると断定することはできません。

著者らも、併用曝露については追加研究が必要と結論しています。

主要結果のまとめ

評価項目	結果
重大な先天奇形全体	統合調整RR 0.99（95%CI 0.96～1.03）
Medicaidの調整後絶対リスク	曝露群4.0%、非曝露群4.1%
MarketScanの調整後絶対リスク	曝露群4.9%、非曝露群4.8%
臓器別先天奇形	感度分析で一貫した関連なし
用量反応関係	明確な関連なし
個別のベンゾジアゼピン系薬剤	全体解析と概ね同様
他の向精神薬との併用	一部でリスク増加が認められたが、一貫性なし

批判的吟味（研究の限界）

① 生産児のみを対象としている

本研究の最も重要な限界の一つは、生産児に限定した解析であることです。流産、死産、妊娠中絶などによって出生に至らなかった妊娠は、主要な解析対象に含まれていません。そのため、出生前に発見される重篤な奇形や、出生に至らない妊娠に関連するリスクを十分に評価できない可能性があります。

これは、出生児のみを対象とする薬剤安全性研究で問題となる、生産児選択バイアス（live-birth bias）に関連します。

したがって、本研究の結果は、あくまで出生した児に確認された重大な先天奇形についての結果です。

すべての妊娠における催奇形性リスクを直接評価したものではありません。

② 調剤記録と実際の服薬は一致しない

曝露の定義は、妊娠第1三半期に少なくとも1回の調剤記録があることでした。しかし、調剤された薬剤が実際に服用されたとは限りません。また、ベンゾジアゼピン系薬剤には頓用で使用されるものもあり、調剤記録だけでは実際の服薬回数や曝露量を正確に把握できない可能性があります。

その結果、曝露群に実際には服用していない患者が含まれたり、非曝露群に保険請求データで把握できない服薬者が含まれたりする可能性があります。

著者らも、曝露の非差異的誤分類を研究の限界として挙げています。

③ 先天奇形の診断にも誤分類が生じ得る

本研究では、医療保険請求データを用いて先天奇形を把握しています。そのため、診断コードの正確性や、出生後の診断時期によって、先天奇形の把握に誤差が生じる可能性があります。

特に、出生直後には発見されず、その後の成長過程で診断される異常については、十分に捕捉できない可能性があります。

出生児の保険加入が生後90日間必要とされたことも、評価できる診断情報の範囲を考えるうえで重要です。

④ 残余交絡を排除できない

本研究では、傾向スコアによる交絡調整が実施されています。しかし、観察研究である以上、測定されていない交絡因子の影響を完全に排除することはできません。

例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤を使用する理由となった精神疾患の重症度、飲酒、喫煙、その他の生活習慣、併用薬などが十分に調整されていなければ、結果に影響する可能性があります。

したがって、調整RRが1.0に近かったことをもって、薬剤の因果的な影響が完全に存在しないと判断することはできません。

⑤ 重大な先天奇形全体と個別の奇形は区別すべき

本研究では、重大な先天奇形全体について比較的精度の高い推定値が得られています。一方、個別の先天奇形は発生頻度が低いため、全体の症例数が非常に多くても、各奇形について十分な統計学的検出力が得られるとは限りません。

特定の薬剤と特定の奇形の組み合わせでは、症例数が限られる可能性があります。

したがって、重大な先天奇形全体のリスク増加が認められなかったことを、すべての個別奇形についてリスク増加が存在しないことと同一視してはいけません。

⑥ 妊娠第1三半期以外の曝露による影響は評価できない

本研究の主な曝露期間は、妊娠第1三半期です。そのため、妊娠中期や後期のベンゾジアゼピン系薬剤使用による影響については、この研究から判断できません。また、主要アウトカムは先天奇形であり、新生児の鎮静、呼吸状態、出生後の適応障害、神経発達などのリスクを包括的に評価した研究ではありません。

したがって、本研究の結果を根拠に、妊娠全期間を通じたベンゾジアゼピン系薬剤の安全性が確認されたと解釈することは不適切です。

⑦ RR 1.3未満のリスク増加は否定できない

本研究では、RR 1.3以上を臨床的に重要なリスク増加として事前に設定しました。重大な先天奇形全体について、統合調整RRの95%信頼区間上限は1.03でした。これは、30%以上の相対的リスク増加とは整合しない結果です。

一方、95%信頼区間にはRR 1.0をわずかに上回る値も含まれています。

したがって、小さなリスク増加まで完全に否定できるわけではありません。

ただし、統合推定値の精度を考慮すると、少なくとも重大な先天奇形全体に関する大きなリスク増加の可能性は低いと考えられます。

⑧ 日本人妊婦への一般化可能性

本研究は米国の医療保険データを用いて実施されています。日本とは使用される薬剤の種類、用量、妊婦の背景、医療制度などが異なる可能性があります。

そのため、日本の妊婦に結果を適用する際には、個別薬剤の添付文書や妊娠中の薬物療法に関する国内の情報も考慮する必要があります。

臨床的意義：妊娠初期にベンゾジアゼピン系薬剤を使用した場合、どう考えるか？

本研究の結果は、妊娠初期にベンゾジアゼピン系薬剤を使用した患者への情報提供において、重要な意味を持つと考えられます。特に、妊娠に気付く前に薬剤を使用していた患者では、胎児への影響を心配することがあります。

今回の大規模研究では、重大な先天奇形全体について明確なリスク増加は認められませんでした。

この情報は、過度な不安を避け、妊娠中の薬物療法について冷静に検討するための一つの根拠となります。

一方、「先天奇形のリスク増加が認められなかった」ことと、「妊娠中に問題なく使用できる」ことは異なります。

実際の治療では、原疾患の種類や重症度、薬剤の種類、用量、使用期間、他の治療選択肢、妊娠週数などを総合的に考慮する必要があります。

薬剤師の視点

妊娠中または妊娠を希望する患者からベンゾジアゼピン系薬剤について相談を受けた場合には、薬剤名、使用時期、服用量、服用頻度、併用薬などを確認することが重要です。また、服用を継続する場合だけでなく、中止する場合の影響にも注意が必要です。

ベンゾジアゼピン系薬剤を継続的に使用している患者では、急な中止によって離脱症状や原疾患の悪化が生じる可能性があります。

したがって、妊娠が判明したことだけを理由に自己判断で急に中止するのではなく、処方医と相談しながら治療方針を検討することが望まれます。

なお、これらは一般的な薬学的管理上の考察であり、本研究が薬剤の中止方法や治療継続の優劣を検証したわけではありません。

まとめ

本研究は、米国の2つの大規模医療保険データベースを用いて、妊娠第1三半期のベンゾジアゼピン系薬剤への曝露と重大な先天奇形の関連を検討したコホート研究です。解析対象は合計4,229,155件の妊娠であり、そのうち79,118件で妊娠初期のベンゾジアゼピン系薬剤への曝露が確認されました。

重大な先天奇形全体の調整後絶対リスクは、Medicaidで曝露群4.0%、非曝露群4.1%、MarketScanで曝露群4.9%、非曝露群4.8%でした。統合調整RRは0.99（95%CI 0.96～1.03）であり、臨床的に重要と事前規定されたRR 1.3以上のリスク増加を支持する結果ではありませんでした。

一方、臓器別先天奇形や他の向精神薬との併用については、解析間で一貫した関連が認められず、さらなる検討が必要とされています。

また、本研究は生産児に限定した解析であり、妊娠全期間の曝露や出生後の神経発達など、あらゆる安全性アウトカムを評価したものではありません。

本研究の結論は、次のように整理できます。

妊娠第1三半期のベンゾジアゼピン系薬剤への曝露について、重大な先天奇形全体の実質的なリスク増加は、2つの大規模データベースで一貫して認められなかった。ただし、個別の先天奇形や他の向精神薬との併用、出生に至らなかった妊娠への影響については不確実性が残る。

妊娠中の薬物療法では、薬剤による潜在的なリスクだけでなく、治療しないことによる母体への影響も考慮し、個別にベネフィットとリスクを評価することが重要です。

再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

背景：妊娠中のベンゾジアゼピン使用に関連する奇形に関する既存のデータには、矛盾が見られる。

目的：妊娠初期におけるベンゾジアゼピン曝露によるな先天性奇形のリスクを評価すること。

研究デザイン：米国における人口ベースのコホート研究。

対象データセット：メディケイド（2000年～2018年）およびMerative MarketScan（2003年～2020年）データベース。

対象者：妊娠90日前から分娩後30日までの期間に登録された妊婦、および出生後90日間にわたり登録されたその生児。

測定項目：曝露は、妊娠初期におけるベンゾジアゼピンの処方（調剤）が少なくとも1回あったこととして定義した。主要評価項目は、あらゆる重大な先天性奇形および、過去にベンゾジアゼピン曝露と関連が指摘されていた臓器特異的な奇形であった。研究者らは、交絡因子を調整するために、傾向スコアによる詳細な層別化重みを用いて、曝露群と非曝露群の妊娠を比較し、相対リスク（RR）を推定した。RRが1.3以上を臨床的に有意であると事前に定義した。

結果：公的保険加入者2,478,434件のうち51,339件（2.1%）、民間保険加入者1,750,721件のうち27,779件（1.6%）の妊娠でベンゾジアゼピン曝露が認められた。ベンゾジアゼピンに曝露された妊娠と曝露されなかった妊娠における、あらゆる奇形の発症リスクの調整済み絶対リスクは、メディケイドでは4.0％対4.1％、MarketScanでは4.9％対4.8％であった。統合された調整済み相対リスク（RR）は0.99（95％信頼区間：0.96～1.03）であった。感度分析において、臓器特異的な奇形との関連は一貫して認められず、用量反応関係も観察されなかった。異なるベンゾジアゼピン系薬剤に関する分析でも同様の結果が得られた。ベンゾジアゼピン系薬剤と他の向精神薬への同時曝露に関する一部の分析では、特定の臓器特異的な奇形のリスクが増加していたが、一貫した傾向は認められなかった。

限界：潜在的な非差分的曝露および転帰の誤分類の可能性；分析は出生時に認められる奇形に限定されている。

結論：データソース全体を通じて、奇形のリスクが著しく増加するという一貫した所見は認められなかった。併用曝露に関する分析結果は一貫性を欠いており、さらなる研究が必要である。

主な資金提供元：国立小児保健・人間発達研究所（NICHD）

引用文献

Benzodiazepine Use Early in Pregnancy and Risk for Congenital Malformations
Kelly Fung et al. PMID: 42863122 DOI: 10.7326/ANNALS-25-05148
Ann Intern Med. 2026 Oct 13. doi: 10.7326/ANNALS-25-05148.Online ahead of print.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42863122/