インスリン療法にメトホルミンを追加すると患者予後は改善するのか？
既存の2型糖尿病または妊娠初期に糖尿病と診断された妊婦には、インスリンの投与が推奨されています。インスリンにメトホルミンを追加することで、新生児の予後が改善する可能性があるものの、充分に検証されていません。
そこで今回は、既存の2型糖尿病または妊娠初期に診断された糖尿病に対するインスリンへのメトホルミン追加投与が、複合的な新生児有害転帰に及ぼす影響を推定するために実施されたランダム化比較試験の結果をご紹介します。
本研究は、米国の17施設で実施されたランダム化比較試験であり、2019年4月～2021年11月の間に、既存の2型糖尿病または妊娠23週以前に診断された糖尿病を有する18～45歳の妊娠成人が登録されました。各参加者はインスリンによる治療を受け、メトホルミンまたはプラセボのいずれかを追加するよう割り付けられました。追跡調査は2022年5月に終了しました。
試験参加者は、登録（11週～23週未満）から出産までの期間、メトホルミン1,000mgまたはプラセボを1日2回経口投与されました。
本試験の主要アウトカムは、周産期死亡、早産、妊娠週数に対して大きいか小さいか、光線療法を必要とする高ビリルビン血症を含む新生児合併症の複合でした。事前に規定した副次的アウトカムは、母体の低血糖と出生時の新生児脂肪量とし、母体の肥満度が30未満と30以上、妊娠初期に糖尿病の既往がある場合と糖尿病の既往がある場合で事前に規定したサブグループ解析が行われました。
根拠となった試験の抄録
ランダム化された831例の参加者のうち、794例が試験薬を少なくとも1回服用し、主要解析に組み入れられました（プラセボ群：397例、メトホルミン群：397例）。参加者の平均年齢は32.9（SD 5.6）歳、234例（29％）が黒人、412例（52％）がヒスパニックでした。
| メトホルミン群 | プラセボ群 | 補正オッズ比 （95%CI） | |
| 複合新生児有害転帰 （周産期死亡、早産、妊娠週数に対して大きいか小さいか、光線療法を必要とする高ビリルビン血症を含む新生児合併症の複合） | 280例（71％） | 292例（74％） | 補正オッズ比 0.86 （0.63〜1.19） |
複合新生児有害転帰はメトホルミン群280例（71％）、プラセボ群292例（74％）で発生しました（補正オッズ比 0.86、95％CI 0.63〜1.19）。
主要アウトカムにおいて両群で最も多くみられたイベントは、早産、新生児低血糖症、および妊娠年齢に対する大きな乳児の出産であった。主要転帰における有意差の検出が無益であったため、試験は75％の登録で中止されました。
事前に規定された副次的転帰とサブグループ解析は群間で同様でした。複合新生児有害転帰の個々の構成要素のうち、メトホルミン曝露新生児はプラセボ群と比較して、妊娠年齢に対して大きい新生児のオッズが低いことが示されました（調整オッズ比 0.63、95％CI 0.46〜0.86）。
コメント
米国等では妊娠糖尿病にメトホルミンを使用でき、これは母体の体重増加や妊娠高血圧症候群、児の新生児低血糖のリスク低下が示されたことに起因しています。妊婦および新生児の転帰に対して、メトホルミンが有益である可能性があるものの、充分に検証されているとはいえません。
さて、ランダム化比較試験の結果、妊娠初期に診断された既存の2型糖尿病または妊娠糖尿病の治療において、インスリン療法にメトホルミンを追加使用しても、複合的な新生児有害転帰は減少しませんでした。
これまでの研究結果において、メトホルミンは、インスリン療法の開始を遅らせたり、妊娠中の血糖コントロールや母体の体重管理に優れていることが示されています。一方、新生児への効果については、本研究結果を踏まえたとしても、議論が分かれており、結論を出せないでしょう。更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ ランダム化比較試験の結果、妊娠初期に診断された既存の2型糖尿病または妊娠糖尿病の治療にメトホルミン＋インスリンを使用しても、複合的な新生児有害転帰は減少しなかった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：既存の2型糖尿病または妊娠初期に糖尿病と診断された妊婦には、インスリンの投与が推奨される。インスリンにメトホルミンを追加することで、新生児の予後が改善する可能性がある。
目的：既存の2型糖尿病または妊娠初期に診断された糖尿病に対するメトホルミンのインスリンへの追加投与が、複合的な新生児有害転帰に及ぼす影響を推定すること。
試験デザイン、設定、参加者：米国の17施設で実施された本ランダム化比較試験は、2019年4月～2021年11月の間に、既存の2型糖尿病または妊娠23週以前に診断された糖尿病を有する18～45歳の妊娠成人を登録した。各参加者はインスリンによる治療を受け、メトホルミンまたはプラセボのいずれかを追加するよう割り付けられた。追跡調査は2022年5月に終了した。
介入：登録（11週～＜23週）から出産まで、メトホルミン1000mgまたはプラセボを1日2回経口投与。
主要アウトカムと評価基準：主要アウトカムは、周産期死亡、早産、妊娠週数に対して大きいか小さいか、光線療法を必要とする高ビリルビン血症を含む新生児合併症の複合とした。事前に規定した副次的アウトカムは、母体の低血糖と出生時の新生児脂肪量とし、母体の肥満度が30未満と30以上、妊娠初期に糖尿病の既往がある場合と糖尿病の既往がある場合で事前に規定したサブグループ解析を行った。
結果：ランダム化された831例の参加者のうち、794例が試験薬を少なくとも1回服用し、主要解析に組み入れられた（プラセボ群：397例、メトホルミン群：397例）。参加者の平均年齢は32.9（SD 5.6）歳、234例（29％）が黒人、412例（52％）がヒスパニックであった。複合新生児有害転帰はメトホルミン群280例（71％）、プラセボ群292例（74％）で発生した（補正オッズ比 0.86、95％CI 0.63〜1.19）。主要アウトカムにおいて両群で最も多くみられたイベントは、早産、新生児低血糖症、および妊娠年齢に対する大きな乳児の出産であった。主要転帰における有意差の検出が無益であったため、試験は75％の登録で中止された。事前に規定された副次的転帰とサブグループ解析は群間で同様であった。複合新生児有害転帰の個々の構成要素のうち、メトホルミン曝露新生児はプラセボ群と比較して、妊娠年齢に対して大きいオッズが低かった（調整オッズ比 0.63、95％CI 0.46〜0.86）。
結論と関連性：妊娠初期に診断された既存の2型糖尿病または妊娠糖尿病の治療にメトホルミン＋インスリンを使用しても、複合的な新生児有害転帰は減少しなかった。インスリンにメトホルミンを追加した後に観察された妊娠高血圧児のオッズ減少の効果については、さらなる検討が必要である。
臨床試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier. NCT02932475
引用文献
Metformin Plus Insulin for Preexisting Diabetes or Gestational Diabetes in Early Pregnancy: The MOMPOD Randomized Clinical Trial
Kim A Boggess et al. PMID: 38085312 PMCID: PMC10716718 (available on 2024-06-12) DOI: 10.1001/jama.2023.22949
JAMA. 2023 Dec 12;330(22):2182-2190. doi: 10.1001/jama.2023.22949.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38085312/
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