T2DMにメトホルミンはまだ必要？

― SGLT2阻害薬単独療法との比較から見えた腎保護効果と生命予後への影響（Cardiovasc Diabetol. 2025）

臨床疑問

2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬を使用する場合、メトホルミンを併用した方が腎予後や生命予後は改善するのか？

---

研究の背景

近年、SGLT2阻害薬は単なる血糖降下薬ではなく、慢性腎臓病（CKD）、心不全、動脈硬化性心血管疾患に対する保護効果が証明されています。そのため、糖尿病診療ガイドラインにおいてもSGLT2阻害薬の位置づけは大きく変化しつつあります。

一方で、メトホルミンは長年にわたり2型糖尿病治療の第一選択薬として推奨されてきました。しかし近年、「SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬の時代において、メトホルミンは依然として必要なのか」という議論が活発化しています。

実際に、心血管疾患リスクが高い患者、CKD患者はSGLT2阻害薬が早期から導入されることも多く、メトホルミンを併用すべきかどうかは十分明らかではありませんでした。

そこで本研究では、大規模リアルワールドデータベースを用いて、「SGLT2阻害薬単独療法」と「メトホルミン＋SGLT2阻害薬併用療法」の臨床アウトカムを比較しました。

---

PICO

項目	内容
P	2型糖尿病患者
I	メトホルミン＋SGLT2阻害薬併用療法
C	SGLT2阻害薬単独療法
O	腎アウトカム、全死亡、入院、急性腎障害、代謝性アシドーシス

---

試験デザイン

研究デザイン

• 後ろ向きコホート研究
• リアルワールドデータ解析
• 傾向スコアマッチング（Propensity Score Matching）

データベース

イスラエル最大級の医療データベース

Clalit Health Services

解析期間

2016年～2021年

対象患者

45,545例

傾向スコアマッチング後

• メトホルミン＋SGLT2阻害薬群：6,774例
• SGLT2阻害薬単独群：6,774例

追跡期間

中央値 1,166日（約3.2年）

---

評価項目

主要評価項目

複合腎アウトカム：eGFR 40%以上の低下、末期腎不全（ESRD）、全死亡

---

安全性評価項目

• 入院
• 重症急性腎障害
• 代謝性アシドーシス

---

試験結果から明らかになったことは？

主要評価項目

評価項目	ハザード比（aHR）	95%CI
全死亡	0.74	0.64–0.84
複合腎アウトカム	0.65	0.48–0.87
死亡を競合リスクとして考慮した複合腎アウトカム	0.67	0.50–0.90

---

安全性評価項目

評価項目	ハザード比（aHR）	95%CI
入院	0.93	0.87–0.99
重症急性腎障害	0.72	0.54–0.96
代謝性アシドーシス	0.58	0.40–0.83

---

結果の解釈

メトホルミン併用群では、全死亡26%低下（HR 0.74）、腎イベント35%低下（HR 0.65）が認められた。

さらに、入院、重症AKI、代謝性アシドーシスも有意に減少していた。

特に注目すべきは、SGLT2阻害薬自体が腎保護作用を有するにもかかわらず、その上乗せ効果が認められた点である。

---

この研究から何が言えるか？

本研究は、「SGLT2阻害薬が優れているのだから、メトホルミンは不要ではないか」という近年の議論に一石を投じる結果となった。

メトホルミンを併用していた患者では、全死亡、腎機能悪化、入院、重症AKIが一貫して少なかった。そのため、SGLT2阻害薬時代になってもメトホルミンを併用する意義は依然として大きい可能性が示唆された。

また、本研究では心腎リスクの有無や血糖コントロール状況にかかわらず効果が認められており、メトホルミンの価値を再評価する結果とも考えられる。

---

薬理学的に考えられる理由

メトホルミンとSGLT2阻害薬は作用機序が異なる。

メトホルミン

• 肝糖新生抑制
• AMPキナーゼ活性化
• 抗炎症作用
• 抗酸化作用

SGLT2阻害薬

• 糖排泄促進
• 糸球体過剰濾過改善
• 心不全抑制

両者の作用は補完的であり、心腎保護効果の相乗作用が生じている可能性がある。

---

批判的吟味（研究の限界）

① ランダム化比較試験ではない

最大の限界は観察研究である点である。傾向スコアマッチングを実施しているものの、健康意識、医師の処方傾向、社会経済的要因などの未測定交絡は残る。したがって因果関係を証明することはできない。

---

② メトホルミン禁忌患者が含まれる可能性

SGLT2阻害薬単独群には、腎機能低下、消化器症状、メトホルミン不耐容などの理由でメトホルミンを使用できなかった患者が含まれる可能性がある。この場合、単独群の予後が悪く見える方向のバイアスが生じる。

---

③ HbA1cなどの残余交絡

傾向スコアマッチング後も、血糖コントロール状況や糖尿病罹病期間などが完全に調整されているとは限らない。

---

④ 薬剤アドヒアランスは評価困難

処方データベース研究であり、実際に服用したかどうかは保証されない。

---

⑤ 一般化可能性

本研究はイスラエルの単一医療システムのデータである。日本人患者でも同様の結果となるかは不明である。

---

薬剤師への臨床的示唆

近年、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬のエビデンスが注目される一方で、メトホルミンは「古い薬」として軽視されることもある。

しかし本研究は、メトホルミンが依然として重要な基盤治療である可能性を示している。特に、腎機能的に使用可能、消化器症状が許容可能な患者では、安易にメトホルミンを中止しないことが重要かもしれない。

薬剤師としても、SGLT2阻害薬導入時にメトホルミン継続の意義を理解しておく必要があるでしょう。

---

まとめ

✅ 13,548例を対象とした大規模傾向スコアマッチング研究

✅ メトホルミン＋SGLT2阻害薬併用群は全死亡を26%低下させた

✅ 腎イベントを35%低下させた

✅ 入院、重症AKI、代謝性アシドーシスも減少した

✅ SGLT2阻害薬時代においてもメトホルミンの重要性が示唆された

✅ ただし観察研究であり因果関係の証明には至らない

---

アジア人でも同様の結果が示されるのか、更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

背景： 2型糖尿病の最適な第一選択治療を選択することは、血糖コントロールと心腎保護を実現するために不可欠であるが、メトホルミンとSGLT2阻害薬の併用による効果は依然として不明確である。

方法： 本後向きコホート研究では、クラリット・ヘルス・サービス（2016～2021年）のデータを分析し、SGLT2阻害薬単独療法とメトホルミンとの併用療法を受けた2型糖尿病成人患者の転帰を比較した。傾向スコアマッチングを用いて、両群間のベースライン特性のバランスを取った。主要評価項目は、複合腎転帰（eGFRが40%低下、または末期腎不全への進行）および全死因死亡率とした。安全性評価項目には、入院、急性腎障害、代謝性アシドーシスが含まれた。

結果： 本研究には45,545人の患者が参加し、傾向スコアマッチングにより各群6,774人の患者が割り付けられた。追跡期間の中央値は1,166日であった。メトホルミンとSGLT2阻害薬の併用療法は、全死因死亡率（aHR 0.74、95% CI 0.64-0.84）および複合腎アウトカム（aHR 0.65、95% CI 0.48-0.87）のリスクを有意に低下させることと関連しており、死亡を競合リスクとして考慮した後でも同様の結果が得られた（aHR 0.67、95% CI 0.5-0.9）。さらに、SGLT2阻害薬単独療法と比較して、併用療法は入院リスク（aHR 0.93、95% CI 0.87-0.99）、重症急性腎障害イベント（aHR 0.72、95% CI 0.54-0.96）、および代謝性アシドーシスイベント（aHR 0.58、95% CI 0.4-0.83）の減少と関連していた。

結論： メトホルミンとSGLT2阻害薬の併用療法を受けた患者は、SGLT2阻害薬単独療法を受けた患者と比較して、腎疾患の進行および死亡リスクが有意に低下した。これらの結果は、血糖コントロールや心腎リスク因子に関わらず、2型糖尿病の第一選択治療戦略としてメトホルミンとSGLT2阻害薬の併用療法を支持するものである。

キーワード： 全死因死亡率；慢性腎臓病；糖尿病；糖尿病性腎臓病；メトホルミン；SGLT2阻害薬

引用文献

The impact of metformin on kidney disease progression and mortality in diabetic patients using SGLT2 inhibitors: a real-world cohort study
Timna Agur et al. PMID: 40022102 PMCID: PMC11871758 DOI: 10.1186/s12933-025-02643-6
Cardiovasc Diabetol. 2025 Feb 28;24(1):97. doi: 10.1186/s12933-025-02643-6.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40022102/