高齢者におけるスタチン中止は、心血管アウトカムと死亡率の増加と関連しているのか？
人口の高齢化に伴い、併存疾患を有する患者数が増加しています（PMID: 31601959）。併存疾患があると、多剤併用（Polypharmacy, ポリファーマシー）となりやすく、これは避けられない問題です（PMID: 30540223）。しかし、慢性疾患の併発及びポリファーマシー、両方の状態にさらされていると、認知機能障害などのさらなる病的状態や、薬物間の相互作用による副作用など、臨床的に悪影響を及ぼす可能性があります（PMID: 29562543、PMID: 17867728）。
このような背景から、ポリファーマシーを最小限に抑え、患者の健康状態を改善するために、薬剤を徐々に減らしたり、中止したりするプロセスである脱処方（deprescribing, 減処方）に注目が集まっています（PMID: 25798731）。しかし、いくつかのランダム化臨床試験によると、脱処方は不適切な薬剤の使用を減らすように見えるものの、入院や生存率などの臨床エンドポイントに対する効果はまだ不明です（PMID: 21508941、PMID: 24566877、PMID: 24814043）。
スタチン系薬剤は、欧米諸国で最も広く処方されている薬剤であり、心血管疾患の一次予防および二次予防に極めて重要な役割を果たしています（PMID: 23440795、PMID: 20585067、PMID: 21989464、PMID: 27905702、PMID: 23838105）。しかし、様々な理由により、ランダム化臨床試験では、通常、臨床状態の悪い患者が除外されるため、ポリファーマシーを有するような虚弱な患者（poor clinical conditions）に対して、スタチン投与がCV予防の役割を果たしているかどうか、また、どの程度の役割を果たしているかは未だに不明です（PMID: 25798575）。もちろん、このことは、ポリファーマシーを有する患者におけるスタチン脱処方の意義を予測できないことを意味しています。
そこで今回は、ポリファーマシーを有する65歳以上の患者を対象とした後向き大規模コホート研究の結果をご紹介します。
論文のPECO
P：65歳以上の地域住民 29,047例
※2013年10月1日から2015年1月31日までスタチン、血圧降下薬、抗糖尿病薬、抗血小板薬の治療を中断せずに受けていた
E：スタチン処方の90日超の中止
※血圧降下薬、抗糖尿病薬、抗血小板薬の治療は継続
C：スタチン処方の継続
※血圧降下薬、抗糖尿病薬、抗血小板薬の治療も継続
O：スタチン中止と関連する致死的および非致死的アウトカム（5つの別々の転帰には、脳血管疾患、心不全、または虚血性心疾患による入院、何らかの原因または神経障害による緊急入院、および何らかの原因による死亡が含まれる。2つの複合アウトカムには、CVの原因（すなわち、脳血管疾患、心不全、または虚血性心疾患）による入院、これらの個々のアウトカムによる入院またはあらゆる原因による死亡が含まれた。）
※2015年2月1日から、何らかの原因による死亡、移住、またはステップ1のエンドポイント（すなわち2017年6月30日）までのフォローアップ人・年（P・Y）を蓄積したステップ1コホートに組み込まれた。エンドポイントは、スタチン中止の発生として設定された。スタチン中止は、フォローアップ中に所定の処方が適用終了から90日以内に更新されなかった場合に発生し、中断前の最後の適用日をエンドポイント発生とした。
T：危険因子、後向きコホート研究（傾向スコアマッチング）、イタリアのロンバルディア地方（イタリアの人口の約16％、1000万人以上を占める）、追跡期間：平均20ヵ月
※PSマッチングに用いられた共変量は、性別、2015年2月1日時点の年齢、合併症（すなわち、がん、脳血管疾患、虚血性心疾患、心不全、呼吸器疾患、腎臓疾患、肝臓疾患）、ステップ1フォローアップ中のスタチン、血圧降下剤、抗糖尿病剤、抗血小板剤の服薬率とした。
選択基準
組入基準
- スタチン、血圧降下剤、抗糖尿病剤、抗血小板剤による治療を中断せずに受けていたイタリアのロンバルディア地方の65歳以上の住民（医療利用データベースに基づく）
除外基準
ステップ1コホート研究
- 脂質低下薬、血圧低下薬、抗糖尿病薬、抗血小板薬のうち、いずれかが少なくとも1回中止された患者（試験期間中に90日超、処方が中止された患者。90日以内に処方が再開された場合は中止とみなされなかった）。
ステップ2コホート研究
- 期間中に他の薬物療法（血圧降下剤、抗糖尿病剤、抗血小板剤など）を中止した患者。
- フォローアップが180日以上蓄積されていない患者。
批判的吟味
- 研究の対象カテゴリは？ ー 危険因子？（研究者が介入していないため）
- 追跡期間は？ ー スタチン中止群：平均（SD）20.6（10.0）ヵ月、スタチン継続群：20.4（10.1）ヵ月
180日超でアウトカム発生あるいは打ち切り（移住またはデータ利用可能期間の終了、すなわち2018年6月30日）。Immortal time biasについては考慮されていそう。アウトカム発生までの期間としては充分？二次予防の場合、かつ平均年齢76〜77歳としては妥当ではないか。 - 脱落はどのくらい？ ー 後向きコホート研究（PSマッチング）のため該当せず。PSマッチングの前段階においては約69%が継続しているが、Table 2の患者背景を見ると、全コホートとPSマッチング集団に大きな差がないことから妥当ではないか。選択バイアスの可能性は低いと考えられる。
- アウトカム観察者はリスク因子について盲検化されているか？ ー 不明。明確な記載はないが、データベースを使用している研究者が非致死的、致死的なアウトカム評価には影響を与えないと考えられる。後向き研究であるため、当時の評価者（医師）による情報バイスが入る可能性は低いと考えられるものの、測定バイアスが入り込む可能性は低いが否定できない。また誤分類バイアスが入り込む可能性がある。
- 交絡因子の調整は？ ー 多変量解析（Cox比例ハザードモデル、ロジスティック回帰モデル）が用いられている。傾向スコア（PS）の共変量は、性別、2015年2月1日時点の年齢、合併症（すなわち、がん、脳血管疾患、虚血性心疾患、心不全、呼吸器疾患、腎臓疾患、肝臓疾患）、ステップ1フォローアップ中のスタチン、血圧降下剤、抗糖尿病剤、抗血小板剤の服薬率とされた。生活習慣（飲酒や喫煙など）や学歴などの背景因子については調整されていない
結果は？（PSマッチングの結果のみ抜粋）
スタチン中止群では、平均（SD）年齢は76.5（6.4）歳、2,405例（60.0％）は男性、506例（12.6％）はMultisource Comorbidity Scoreが4または5であった。スタチン継続群では、平均（SD）年齢は76.1（6.3）歳、2,474例（61.7％）は男性、482例（12.0％）はmultisource comorbidity scoreが4または5だった。
| アウトカム発生 （発生率） | 脳血管疾患による入院 | 心不全による入院 | 虚血性心疾患 |
| スタチン中止 | 235件 （35.8件/1,000P・Y） | 408件 （64.0件/1,000P・Y） | 439件 （69.7件/1,000P・Y） |
| スタチン継続 | 208件 （31.2件/1,000P・Y） | 337件 （51.5件/1,000P・Y） | 413件 （64.6件/1,000P・Y） |
| 緊急入院 | 神経障害による入院 | |
| スタチン中止 | 2,209件 （506.2件/1,000P・Y | 346件 （53.4件/1,000P・Y） |
| スタチン継続 | 2,055件 （449.8件/1,000P・Y） | 330件 （50.8件/1,000P・Y） |
脳血管疾患による入院（発生数 235件 vs. 208件、発生率 35.8 vs 31.2/1,000P・Y） 、心不全による入院（408件 vs. 337件、 64.0 vs. 51.5/1,000P・Y）、虚血性心疾患（439件 vs 413件、69.7 vs. 64.6/1,000P・Y）などを経験していることが示された。また、あらゆる原因による救急部への入院（2,209件 vs. 2,055件、506.2件 vs. 449.8件/1,000P・Y）、神経障害による入院（346件 vs. 330件、53.4件 vs. 50.8件/1,000P・Y）が認められた。
脳血管疾患および虚血性心疾患による入院と神経疾患による緊急入院を除いて、スタチン治療の中止は他のすべての検討アウトカムのリスクを高めるというエビデンスが示されました（例：心不全による入院のリスク HR 1.24、95％CI 1.07〜1.43；あらゆる心血管系アウトカム HR 1.14、95%CI 1.03〜1.26；あらゆる原因による死亡 HR 1.15、95％CI 1.02〜1.30；あらゆる原因による緊急入院 HR 1.12、95%CI 1.05〜1.19）。
✅まとめ✅ 他の薬物療法を維持したままスタチンを中止することは、致死的および非致死的な心血管疾患の長期リスクの上昇と関連していた。
根拠となった試験の抄録
【ポリファーマシーを有する高齢者におけるスタチン中止は、心血管アウトカムと死亡率に影響しますか？（後向きコホート研究; JAMA Netw Open. 2021）】
引用文献
Cardiovascular Outcomes and Mortality Associated With Discontinuing Statins in Older Patients Receiving Polypharmacy
Federico Rea et al. PMID: 34125221 PMCID: PMC8204202 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.13186
JAMA Netw Open. 2021 Jun 1;4(6):e2113186. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.13186.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34125221/
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