mRNAインフルエンザワクチンは従来の不活化ワクチンより有効か？

― 18,476人を対象とした第Ⅲ相ランダム化比較試験（N Engl J Med. 2025）

臨床疑問

18～64歳の健康な成人において、核酸修飾mRNAインフルエンザワクチンは、従来の4価不活化インフルエンザワクチンと比較して、検査で確認されたインフルエンザの発症をより効果的に予防できるのか？

予防効果が高い場合、接種後の副反応や安全性にはどのような違いがあるのか？

研究の背景

インフルエンザは、ワクチンが広く使用されている現在でも、世界的に大きな疾病負担をもたらしている感染症である。従来のインフルエンザワクチンは、主として不活化ウイルスやその抗原を用いて免疫応答を誘導する。

一方、mRNAワクチンは、ウイルス抗原をコードするメッセンジャーRNAを体内に導入し、細胞内で産生された抗原に対する免疫応答を誘導する仕組みである。

本研究で使用されたのは、核酸修飾mRNA（nucleoside-modified messenger RNA：modRNA）を用いた4価インフルエンザワクチンである。核酸修飾mRNAは、mRNAの構成成分であるヌクレオシドに修飾を加えたもので、免疫刺激性やタンパク質発現などに影響する技術である。

これまでの第Ⅰ～Ⅱ相試験では、modRNAインフルエンザワクチンについて、有望な免疫原性と許容可能な安全性プロファイルが報告されていた。しかし、抗体価が高くなることと、実際にインフルエンザの発症を予防できることは同義ではない。

そこで本研究では、従来の不活化ワクチンを対照として、臨床的なインフルエンザ発症予防効果を直接比較している。

研究の概要

PICO

項目	内容
P（対象）	18～64歳の健康な成人
I（介入）	4価核酸修飾mRNAインフルエンザワクチン
C（比較）	承認済みの4価不活化インフルエンザワクチン
O（主要評価項目）	接種14日以降に発生した、検査確定インフルエンザを伴うインフルエンザ様疾患
研究デザイン	第Ⅲ相ランダム化比較試験
実施地域	米国、南アフリカ、フィリピン
実施シーズン	2022～2023年

研究デザインと評価項目

本研究では、参加者を以下の2群にランダムに割り付けた。

主要評価項目は、インフルエンザ様症状を呈し、検査でインフルエンザ感染が確認された症例の発生割合である。解析では、modRNAワクチンの従来ワクチンに対する非劣性と優越性が検証された。副次的な評価として、赤血球凝集抑制（HAI）試験による免疫原性や安全性が評価された。

安全性の観察期間は次のように設定された。

評価項目	評価期間
接種後反応（反応原性）	接種後7日間
有害事象	接種後1か月間
重篤な有害事象	接種後6か月間

試験結果から明らかになったことは？

主要評価項目：インフルエンザ発症予防効果

接種14日以降に確認されたインフルエンザ様疾患の症例数は、modRNA群で57例、不活化ワクチン群で87例であった。

この結果は、従来の不活化ワクチンと比較して、modRNAワクチン群では主要評価項目の発生が相対的に34.5％少なかったことを示している。95％信頼区間の下限は7.4％であり、相対的有効性が0％を上回っているため、統計学的な優越性が示された。ただし、34.5％という数値は、インフルエンザの発症確率が34.5パーセントポイント低下したことを意味しない。これは、従来ワクチンを基準とした相対的な発症減少割合である。

なお、ランダム化人数を分母として単純計算すると、以下の値となる。

• modRNA群：57 ÷ 9,225 ≒ 0.62％
• 不活化ワクチン群：87 ÷ 9,251 ≒ 0.94％

ただし、これらはランダム化人数を分母とした参考値であり、論文で実際に使用された有効性解析集団の発症割合とは必ずしも一致しない。したがって、この単純計算値から論文の相対的有効性34.5％を再計算したり、正式な絶対リスク減少として扱ったりすることは適切ではない。

インフルエンザウイルスの型別結果

本研究で確認されたインフルエンザ様疾患の原因は、主として以下のA型インフルエンザウイルスであった。

• A/H3N2
• A/H1N1

一方、B型インフルエンザウイルスによる症例はほとんど認められなかった。この点は、研究結果を解釈するうえで重要である。本研究で確認された臨床的な優越性は、実質的にはA型インフルエンザが中心となった流行状況で評価されたものである。

したがって、B型インフルエンザに対しても同程度の臨床的優越性があると結論づけることはできない。

免疫原性：A型では良好な結果、B型では非劣性を示せず

免疫原性は、赤血球凝集抑制試験（HAI試験）を用いて評価された。HAI抗体価は、インフルエンザウイルスに対する免疫応答を評価する代表的な指標の一つである。

ウイルス株	modRNAワクチンの免疫原性
A/H3N2	不活化ワクチンに対する非劣性を確認
A/H1N1	不活化ワクチンに対する非劣性を確認
B型	非劣性を確認できず

また、抄録の結論では、A/H3N2およびA/H1N1に対して、modRNAワクチン群でより強い免疫応答が得られたと報告されている。一方、B型に関しては非劣性の基準を満たさなかった。

非劣性を示せなかったことは、必ずしもmodRNAワクチンのB型に対する予防効果が劣ることを直接証明するものではない。

しかし、少なくともB型に対する免疫原性について、従来ワクチンと同程度であると確認できなかった点には注意が必要である。

安全性：接種後反応はmodRNAワクチンで多かった

接種後7日以内の反応原性について、以下の結果が報告された。

評価項目	modRNA群	不活化ワクチン群	差（modRNA − 対照）
局所反応（全体）	70.1％	43.1％	＋27.0ポイント
全身反応（全体）	65.8％	48.7％	＋17.1ポイント
発熱	5.6％	1.7％	＋3.9ポイント

接種後反応の発生割合

抄録に記載された割合。群間差の信頼区間は報告されていない。

いずれの項目でも、modRNAワクチン群の発生割合が高かった。特に局所反応は、従来ワクチン群の43.1％に対して、modRNAワクチン群では70.1％と、27.0パーセントポイント高かった。発熱も、modRNA群で5.6％、不活化ワクチン群で1.7％と、modRNA群で多く認められた。ただし、両群の接種後反応は、主として軽度または中等度であった。また、接種後1か月までの有害事象プロファイルは両群で類似していたと報告されている。

一方、抄録には重篤な有害事象の具体的な発生件数や割合は記載されていないため、その群間差を定量的に評価することはできない。

結果の解釈

本研究では、核酸修飾mRNAインフルエンザワクチンが、従来の4価不活化インフルエンザワクチンと比較して、検査確定インフルエンザを伴うインフルエンザ様疾患を有意に減少させた。相対的有効性は34.5％（95％信頼区間7.4～53.9％）であり、事前に設定された非劣性および優越性の基準を満たした。これは、mRNAワクチン技術がインフルエンザワクチンにおいても臨床的な予防効果の改善につながる可能性を示す結果である。

ただし、今回の試験で観察されたインフルエンザ症例は主としてA/H3N2およびA/H1N1によるものであった。

そのため、B型インフルエンザに対する有効性については、依然として不確実性が残る。また、予防効果の改善と引き換えに、接種後の局所反応、全身反応、発熱の頻度が増加していた。

したがって、modRNAワクチンを評価する際には、発症予防効果だけでなく、接種後反応の頻度も含めた利益と不利益のバランスを考慮する必要がある。

批判的吟味（研究の限界）

① 対象が18～64歳の健康な成人に限定されている

本研究の対象は18～64歳の健康な成人であり、65歳以上の高齢者は含まれていない。しかし、インフルエンザによる入院や死亡のリスクが高い集団には、高齢者や基礎疾患を有する患者が含まれる。したがって、本研究の結果を65歳以上の高齢者や免疫機能が低下した患者にそのまま適用することはできない。

特に、重症化予防効果や安全性を評価するためには、これらの高リスク集団を対象とした研究が必要である。

② B型インフルエンザに対する臨床的有効性を十分に評価できていない

本研究では、B型インフルエンザによる症例がほとんど認められなかった。そのため、B型に対する臨床的な発症予防効果について、十分な比較はできていない。さらに、HAI試験による免疫原性の評価では、B型に対する非劣性が示されなかった。

この結果から、modRNAワクチンの優越性がすべてのインフルエンザウイルス型に共通すると考えることは適切ではない。

③ 1シーズンの試験であり、流行株によって結果が変化する可能性がある

本研究は、2022～2023年のインフルエンザシーズンに実施された。インフルエンザウイルスはシーズンによって流行する型や株が異なり、ワクチン株との抗原性の一致度も変化する。そのため、今回観察された34.5％という相対的有効性が、他のシーズンでも同程度となるとは限らない。

複数シーズンにわたる再現性の検証が重要である。

④ 主要評価項目はインフルエンザ様疾患であり、重症化や死亡ではない

本研究の主要評価項目は、検査確定インフルエンザを伴うインフルエンザ様疾患である。これは臨床的に重要なアウトカムであるが、入院、重症化、死亡といった、より重大な転帰とは異なる。本研究で発症予防効果の優越性が示されたからといって、重症化や死亡の予防についても優越性が証明されたことにはならない。

これらのアウトカムについては、別途検証する必要がある。

⑤ 主要評価項目のイベント数は比較的少ない

本研究では18,476人が無作為化されたが、主要評価項目の症例数は合計144例であった。

• modRNA群：57例
• 不活化ワクチン群：87例

大規模な試験ではあるものの、主要評価項目の発生件数は比較的少ない。実際に、相対的有効性34.5％の95％信頼区間は7.4～53.9％であり、効果の大きさには一定の不確実性が残る。

したがって、優越性が統計学的に確認されたことと、効果量を高い精度で推定できたことは区別する必要がある。

⑥ 接種後反応は増加している

modRNA群では、局所反応、全身反応、発熱の頻度が従来ワクチン群より高かった。これらの反応は主として軽度または中等度であったが、ワクチン接種後の体調不良は、接種者の受容性や日常生活に影響する可能性がある。

そのため、発症予防効果の改善だけをもって、modRNAワクチンがすべての面で優れていると評価することはできない。

⑦ 長期的な安全性については評価期間が限られている

本研究では、重篤な有害事象が接種後6か月まで評価された。しかし、まれな有害事象や長期的な安全性については、この試験だけで十分に評価できるとは限らない。また、抄録には重篤な有害事象の詳細な発生件数が記載されていない。

安全性の詳細を評価するには、原著本文や追加資料の確認が必要である。

⑧ 製薬企業による資金提供

本研究はPfizerの資金提供を受けて実施された。企業による資金提供そのものが研究結果の妥当性を否定するわけではない。ただし、研究デザイン、解析方法、結果の報告について透明性が確保されているかを確認することは重要である。

特に、主要評価項目の解析集団、欠測データの扱い、非劣性・優越性の判定基準、事前に設定された統計解析計画などについて、原著本文や試験登録情報との照合が望まれる。

臨床的意義

本研究は、mRNAワクチン技術をインフルエンザ予防に応用した場合、従来の不活化ワクチンより高い発症予防効果を得られる可能性を示した。特に、A/H3N2およびA/H1N1に対して良好な免疫応答が得られ、臨床的にも優越性が示されたことは注目に値する。一方、B型インフルエンザに対する免疫原性の課題や、接種後反応の増加も明らかとなった。

今後、実際の臨床での位置づけを判断するには、高齢者や基礎疾患を有する患者での有効性、複数シーズンにわたる再現性、重症化・入院・死亡の予防効果、長期的な安全性などの検証が必要となる。

なお、本研究で統計学的な優越性が示されたことは、ワクチンの承認状況や各国の予防接種制度における位置づけを意味するものではない。

まとめ

18～64歳の健康な成人18,476人を対象とした第Ⅲ相ランダム化比較試験において、核酸修飾mRNAインフルエンザワクチンは、従来の4価不活化インフルエンザワクチンに対して、検査確定インフルエンザを伴うインフルエンザ様疾患の予防で統計学的な優越性を示した。相対的有効性は34.5％（95％信頼区間7.4～53.9％）であり、非劣性と優越性の両方の基準を満たした。

一方、局所反応、全身反応、発熱の頻度はmodRNAワクチン群で高かった。

また、B型インフルエンザに対する免疫原性では非劣性が確認されず、臨床的な発症予防効果についても十分な検証ができていない。

本研究は、modRNAインフルエンザワクチンが従来ワクチンより高い発症予防効果を示し得ることを支持する一方、接種後反応の増加と、B型に対する有効性の不確実性を明らかにした研究である。

ここでワクチン接種後の副反応について、もう少しデータを深堀してみましょう。

接種後反応（反応原性）の比較

評価対象：電子日記サブグループ6,127人／接種後7日以内

評価項目	modRNAワクチン群	不活化ワクチン群
局所反応（全体）	70.1％	43.1％
全身性事象（全体）	65.8％	48.7％
発熱（40.0℃以下）	5.6％	1.7％
最も多い局所反応	接種部位の痛み	接種部位の痛み
最も多い全身性事象	疲労・頭痛	疲労・頭痛
反応の重症度	主に軽度～中等度	主に軽度～中等度
局所反応の発症中央値	接種後2日	接種後1～2日
局所反応の持続期間	2日	1～2日
全身性事象の発症中央値	接種後2～3日	接種後2～4日
全身性事象の持続期間	1～2日	1～2日

出典：原著 Figure 5、Supplementary Table S8

modRNAワクチン群では、局所反応が27.0パーセントポイント、全身性事象が17.1パーセントポイント、発熱が3.9パーセントポイント高かった。ただし、これらは主に軽度から中等度の反応であり、重度の反応原性事象については、群間で臨床的に意味のある差は認められなかったと報告されている。

表2．有害事象の比較

安全性解析対象：18,388人／データカットオフ：2023年9月29日

評価項目	modRNAワクチン群	不活化ワクチン群
接種後4週間以内の有害事象	6.7％	4.9％
治験責任医師がワクチン関連と判断した有害事象	3.3％	1.4％
重度・生命を脅かす有害事象	発生頻度は低い	発生頻度は低い
重篤な有害事象	両群で同程度	両群で同程度
試験中止に至った有害事象	両群で同程度	両群で同程度
接種後6か月以内の致死的有害事象	7人	9人
ワクチン関連と判断された死亡	0人	0人
接種後7日以内の死亡	0人	0人
接種後8日目～4週目の死亡	0人	2人

出典：原著 Figure S12、Supplementary Tables S9～S12

接種後4週間以内の有害事象は、modRNAワクチン群で1.8パーセントポイント高かった。また、ワクチン関連と判断された有害事象も、modRNA群で1.9パーセントポイント高かった。ただし、原著では、この差の主な要因は、電子日記サブグループに含まれない参加者から通常の有害事象として報告された、接種後7日以内の反応原性事象であったと説明されている。したがって、有害事象の報告割合が高いことを、そのまま重篤な副作用の増加と解釈することは適切ではない。

特に注目すべき安全性情報

評価項目	報告結果
ワクチン関連と判断された重篤な有害事象	modRNA群の1人に報告
当該参加者における事象	グレード3の接種部位反応、グレード4のアナフィラキシー反応
アナフィラキシーの臨床的評価	報告された事象は標準的なアナフィラキシー診断基準を満たさなかった
その他のアナフィラキシー事象	報告なし
心筋炎・心膜炎	確認例なし
免疫疾患・自己免疫疾患	診断頻度は両群で同程度
致死的有害事象	合計16人（modRNA群7人、対照群9人）
死亡とワクチンとの関連	16人全員について、治験責任医師はワクチン関連と判断しなかった

ここで注意したいのは、グレード4のアナフィラキシー反応として報告された事象が、標準的な臨床診断基準を満たしていなかった点である。したがって、これを「確定したアナフィラキシーが1例発生した」と表現することは避けるべきである。また、心筋炎・心膜炎が確認されなかったことは重要な結果だが、発生頻度が非常に低い有害事象について、本試験だけでリスクが存在しないと結論づけることはできない。

ワクチン効果（インフルエンザ発症予防効果）が高いこと、安全性の大きな懸念がないことから、日本で承認される日も近いと考えられます。ただし、日本人を含めたアジア人での検証が求められます。再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

背景：認可されたワクチンが使用されているにもかかわらず、インフルエンザは依然として大きな健康上の負担となっている。ヌクレオシド修飾メッセンジャーRNA（modRNA）インフルエンザワクチンは、第1～2相試験において、インフルエンザに対する有望な免疫原性と許容可能な安全性プロファイルを示している。

方法：本第3相試験では、米国、南アフリカ、フィリピンにおいて、2022-2023年のインフルエンザシーズン中に、18歳から64歳までの健康な成人を、4価modRNAインフルエンザワクチン（modRNA群）または承認済みの不活化4価インフルエンザワクチン（対照群）のいずれかを接種する群に無作為に割り付けた。主要評価項目は相対的有効性であり、modRNAワクチン接種後少なくとも14日以降に、検査で確認されたインフルエンザ様疾患を呈した被験者の割合が、対照ワクチンと比較してどの程度減少したかによって定義され、非劣性および優越性について解析を行った。免疫原性は、血球凝集抑制（HAI）試験を用いて評価した。接種後7日以内の反応原性、1か月までの有害事象、および6か月までの重篤な有害事象を評価した。modRNA群において、ワクチンの有効性、免疫原性、および安全性を評価した。

結果：計18,476名の参加者が無作為割付を受け、9,225名がmodRNAワクチンの接種群に、9,251名が対照ワクチンの接種群に割り当てられた。インフルエンザ様疾患に対するmodRNAワクチンの対照ワクチンとの比較における相対有効性は、modRNA群で57例、対照群で87例に基づき34.5％（95％信頼区間［CI］、7.4～53.9）であり、この結果は非劣性および優越性の両方の基準を満たしていた。インフルエンザ様疾患の症例は、A/H3N2およびA/H1N1株によって引き起こされたが、B株によるものはほとんど見られなかった。HAIアッセイによる抗体応答の非劣性は、A型インフルエンザ株では示されたが、B型株では示されなかった。両ワクチン群において、主に軽度または中等度の反応原性が観察されたが、modRNA群でより頻繁に報告された（局所反応全体：70.1％対43.1％；全身性事象全体：65.8％対48.7％）。発熱は、modRNA群の参加者の5.6％、対照群の1.7％に認められた。有害事象のプロファイルは両群で類似していた。

結論：modRNAワクチンは、対照ワクチンに比べて統計的に有意に優れた有効性を示し、A/H3N2およびA/H1N1株に対する免疫応答がより強かったが、反応原性事象の発生頻度が高かった。

資金提供：ファイザー社

試験登録番号：C4781004試験 ClinicalTrials.gov番号 NCT05540522

引用文献

Efficacy, Immunogenicity, and Safety of Modified mRNA Influenza Vaccine
David Fitz-Patrick et al.
N Engl J Med. 2025 Nov 20;393(20):2001-2011. doi: 10.1056/NEJMoa2416779.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41259756/