片頭痛予防では注射薬と経口薬のどちらが優れる？

― ガルカネズマブとリメゲパントの直接比較試験（CHALLENGE-MIG試験; Journal of the Neurological Sciences 2023）

臨床疑問

反復性片頭痛の予防治療において、抗CGRP抗体薬であるガルカネズマブは、経口CGRP受容体拮抗薬であるリメゲパントよりも、片頭痛日数を減少させる効果に優れているのか？

研究の背景

カルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide：CGRP）は、片頭痛の病態に深く関与する神経ペプチドです。CGRPを標的とする薬剤には、大きく分けて次の2種類があります。

• 抗CGRP抗体薬：抗体によってCGRPまたはその受容体を標的とする注射薬
• ゲパント：CGRP受容体を阻害する低分子薬

ガルカネズマブはCGRPそのものに結合するモノクローナル抗体で、皮下注射により投与します。一方、リメゲパントはCGRP受容体を阻害する経口ゲパント系薬です。

いずれも片頭痛予防効果が個別の臨床試験で示されていましたが、それまでCGRP関連薬同士を直接比較したランダム化比較試験はありませんでした。

本研究「CHALLENGE-MIG試験」は、投与経路と作用様式の異なる両剤を直接比較し、ガルカネズマブがリメゲパントより優れているかを検証した初のhead-to-head試験です。

PICO

項目	内容
P：患者	前兆の有無を問わない反復性片頭痛患者580人
I：介入	ガルカネズマブ初回240 mg、以後120 mgを月1回皮下注射＋プラセボODTを隔日投与
C：比較	リメゲパント75 mg口腔内崩壊錠を隔日投与＋プラセボ皮下注射を月1回
O：主要評価項目	3カ月間を通じて月間片頭痛日数がベースラインから50%以上減少した患者の割合
O：主な副次評価項目	月間片頭痛日数の変化、75%・100%レスポンダー率、急性期治療薬使用を伴う片頭痛日数、片頭痛特異的QOLなど

試験デザイン

本研究は、米国75施設で実施された第Ⅳ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較試験です。

• 実施期間：2021年12月～2023年5月
• 登録患者：580人
• ガルカネズマブ群：287人
• リメゲパント群：293人
• 割付比：1対1
• 二重盲検期間：3カ月
• 解析：ITT解析
• 資金提供：Eli Lilly and Company

ガルカネズマブは注射薬、リメゲパントは経口薬であるため、そのままでは患者と評価者が治療群を推測できてしまいます。そこで、両群とも注射と口腔内崩壊錠を使用するダブルダミー法が採用されました。

患者の平均年齢は42歳、83.1%が女性、81.1%が白人でした。ベースライン時の月間片頭痛日数は平均8.4日で、84.1%は片頭痛予防薬の使用経験がない患者でした。

試験結果から明らかになったことは？

主要評価項目

評価項目	ガルカネズマブ	リメゲパント	オッズ比 OR （95%CI）
3カ月間の50%以上レスポンダー率	62.0%	61.0%	OR 1.1（0.8～1.4） P＝0.70
解析対象者数	269人	284人	―

月間片頭痛日数が50%以上減少した患者は、ガルカネズマブ群62%、リメゲパント群61%でした。

両群間に統計学的有意差は認められず、ガルカネズマブがリメゲパントより優れていることは示されませんでした。

副次評価項目

評価項目	ガルカネズマブ	リメゲパント	未調整の群間差
月間片頭痛日数の変化：3カ月平均	−4.8日	−4.4日	−0.4日（95%CI −0.8～0.1）
月間片頭痛日数の変化：3カ月目	−5.1日	−4.9日	―
急性期治療薬を使用した片頭痛日数の変化	−4.0日	−3.5日	―
75%以上レスポンダー率	37%	33%	―
100%レスポンダー率	18%	15%	―
MSQ-RF-Rスコアの改善：3カ月目	＋31.9点	＋26.7点	―

数値上は一部の副次評価項目でガルカネズマブ群が良好でした。しかし、事前に規定された階層的な多重性調整では、主要評価項目が有意でなかったため、その後の主要な副次評価項目について統計学的有意差を主張することはできません。

したがって、これらは探索的・記述的な結果として解釈する必要があります。

安全性

安全性評価項目	ガルカネズマブ	リメゲパント
何らかの治療下有害事象	60人（20.9%）	60人（20.5%）
有害事象による試験中止	2人（0.7%）	4人（1.4%）
重篤な有害事象	0人	1人
死亡	0人	0人

治療下有害事象は両群とも約21%で、有意な群間差は認められませんでした。

ただし、3カ月間、約580人という規模の試験であり、まれな有害事象や長期的な安全性を比較できるものではありません。

得られた結果をどう解釈するか？

本試験で明らかになったのは、主要評価項目について「ガルカネズマブのリメゲパントに対する優越性が証明されなかった」ということです。

本試験は優越性試験であり、あらかじめ設定した非劣性マージンを用いて同等性や非劣性を検証した試験ではありません。

したがって、P＝0.70を根拠に「両剤は同等」と断定することはできません。観察された50%以上レスポンダー率が62%対61%と近かったため、少なくとも本試験では明確な優越性が検出されなかった、と表現するのが適切です。

批判的吟味：試験の限界

1．優越性が示されなかったことは、同等性の証明ではない

最も重要な限界です。

主要評価項目の差が有意でなかった場合、それは「差が存在しないこと」を証明したのではなく、「設定された条件では優越性を示せなかった」ことを意味します。

非劣性試験ではないため、リメゲパントがガルカネズマブに劣らないと結論することもできません。

2．プラセボ単独群がない

本研究は有効薬同士の直接比較であり、プラセボのみを投与する群は設定されていません。

両群で片頭痛日数が減少しましたが、その変化には薬理学的効果だけでなく、自然経過、平均への回帰、臨床試験への参加効果、プラセボ反応などが含まれる可能性があります。

両薬の有効性そのものは過去のプラセボ対照試験で支持されていますが、この試験単独から各薬のプラセボに対する効果量を判断することはできません。

3．観察期間が3カ月と短い

片頭痛予防治療は長期間継続する可能性がありますが、本試験の比較期間は3カ月です。

長期的な効果の持続性、服薬継続率、遅れて発現する有害事象、注射と隔日服用による患者負担の違いまでは十分に評価できません。

4．予防薬未使用患者が多い

対象患者の84.1%は、片頭痛予防薬の使用経験がありませんでした。

複数の予防薬が無効だった難治例や、副作用によって治療を中断してきた患者では、効果や忍容性が異なる可能性があります。過去に予防薬が無効だった患者へ、そのまま一般化することには注意が必要です。

5．米国の患者に限定されている

試験は米国75施設で実施され、参加者の81.1%は白人でした。

人種・民族構成、医療制度、薬剤へのアクセスなどが異なる集団に、結果をそのまま適用できるとは限りません。

6．副次評価項目は統計学的有意差を主張できない

主要評価項目が有意でなかったため、事前に規定された多重検定手順により、主要な副次評価項目も正式には有意と判断できません。

ガルカネズマブ群で数値的に良好な結果がみられても、それを根拠に「ガルカネズマブはQOLや片頭痛日数で優れている」と結論するのは不適切です。

7．投与経路に伴う実臨床上の違いを十分に評価していない

ダブルダミー法は盲検性を保つうえで優れていますが、両群とも注射と錠剤を使用するため、実際の治療負担とは異なります。

実臨床では、ガルカネズマブは月1回の注射、リメゲパントは隔日の経口投与です。患者の注射への抵抗感、服薬忘れ、利便性、費用、保管方法などは治療選択に影響しますが、本試験の有効性評価には十分反映されていません。

8．スポンサーの影響可能性

本試験はガルカネズマブの製造販売企業であるEli Lilly and Companyから資金提供を受け、著者には同社社員が含まれています。

企業資金による研究であることだけで結果が否定されるわけではありませんが、試験設計、解析計画、結果の提示方法を確認し、主要評価項目と事前規定された多重性調整を優先して解釈する必要があります。

まとめ

反復性片頭痛患者を対象とした初のCGRP関連薬同士の直接比較試験では、3カ月間の50%以上レスポンダー率は以下のとおりでした。

• ガルカネズマブ：62%（P＝0.70）
• リメゲパント：61%

ガルカネズマブのリメゲパントに対する優越性は示されませんでした。両群で月間片頭痛日数は減少し、有害事象の発現割合もほぼ同程度でした。

ただし、本試験は両剤の同等性や非劣性を証明したものではありません。また、比較期間は3カ月と短く、長期的な有効性・安全性・継続性については判断できません。

実臨床での選択では、平均的な有効性の差だけでなく、月1回注射と隔日内服という投与方法、患者の希望、アドヒアランス、既往歴、費用や利用可能性なども含めて個別に判断する必要があります。

再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

背景と目的：片頭痛予防における様々なカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）拮抗薬の有効性を直接比較した臨床試験はこれまで行われていませんでした。本稿では、発作性片頭痛の予防における2種類のCGRP拮抗薬、ガルカネズマブ（モノクローナル抗体）とリメゲパント（ゲパント）を直接比較した初の試験結果を報告します。

方法：この 3 か月の二重盲検二重ダミー試験では、参加者は、皮下 (SC) ガルカネズマブ 120 mg/月 (240 mg の初回投与後) とプラセボ口腔内崩壊錠 (ODT) を隔日 (qod) 投与する群、またはリメゲパント 75 mg ODT を隔日 (qod) 投与し、SC プラセボを月 1 回投与する群に (1:1) ランダムに割り付けられました。主要評価項目は、3 か月にわたってベースラインから月間片頭痛日数 (MHD/月) が 50% 以上減少した参加者の割合でした。主な副次評価項目は、ベースラインからの MHD/月の平均変化 (3 か月全体および 3、2、1 か月目)、急性片頭痛治療薬使用時の MHD/月、3 か月目の Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire Role Function-Restrictive ドメイン スコア、3 か月にわたるベースラインからの MHD/月の 75% 以上および 100% 以上の減少でした。

結果：ランダム化された参加者580名（ガルカネズマブ群：287名、リメゲパント群：293名、平均年齢：42歳）のうち、83%が女性、81%が白人でした。ガルカネズマブは、ベースラインからのMHD/月50%以上の減少達成において、リメゲパントよりも優れているとは言えませんでした（それぞれ62%対61%、P = 0.70）。事前に規定された多重検定手順を考慮すると、主要な副次評価項目は統計的に有意とはみなされません。全体として、治療中に発生した有害事象は参加者の21%に報告されましたが、治療群間に有意差はありませんでした。

結論：ガルカネズマブは、リメゲパントと比較して主要評価項目を達成しませんでした。ガルカネズマブ投与群で観察された有効性および安全性プロファイルは、これまでの研究結果と一致していました。

試験登録番号：ClinTrials.gov-NCT05127486 (I5Q-MC-CGBD)

引用文献

Challenge-mig: a phase 4, randomized, double-blind, double-dummy study comparing the efficacy and safety of galcanezumab versus rimegepant for prevention of episodic migraine
Todd J. Schwedt et al. DOI: 10.1016/j.jns.2023.121116.
Journal of the Neurological Sciences, Volume 455, Supplement 121116. December 2023.
― 続きを読む https://www.jns-journal.com/article/S0022-510X(23)00577-4/fulltext

Comparing the Efficacy and Safety of Galcanezumab Versus Rimegepant for Prevention of Episodic Migraine: Results from a Randomized, Controlled Clinical Trial
Todd J Schwedt et al. PMID: 37948006 PMCID: PMC10787669 DOI: 10.1007/s40120-023-00562-w
Neurol Ther. 2024 Feb;13(1):85-105. doi: 10.1007/s40120-023-00562-w. Epub 2023 Nov 10.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov