糖尿病患者においてもコレステロール値をより低下させた方が良いのか？
心血管疾患（CVD）は、世界の死亡原因の第1位です（PMID: 28122885）。スタチン系薬剤やPCSK9阻害剤など、CVDのリスクファクターである低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を低下させる薬剤を含む多くの治療法があるにもかかわらず、CVDは世界の死亡原因の上位を占めています（PMID: 28122885、PMID: 21067804、PMID: 16214597、PMID: 27616593）。
LDL-C低下薬は有効であることが多くの臨床試験で示されていますが、LDL-Cの目標値まで治療することで心血管疾患の転帰が改善する一方、これまでの目標値を超えてLDL-Cを低下させることでさらに大きな利益が得られることが示されています（PMID: 21067804、PMID: 26039521、PMID: 28304224）。
2型糖尿病は、2025年までに世界で3億8千万人が罹患すると予測されており（PMID: 23996285、PMID: 20489418）、2型糖尿病患者は心血管疾患のリスクを高め、毎年1,790万人が死亡すると推定され、世界の主要な死因である心血管疾患のリスクが高まっています（PMID: 32411300、PMID: 23992601）。
スタチンに代表される脂質異常症治療薬は、血中の低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値を低下させることにより、心血管疾患の一次予防および二次予防の基本であると考えられています（PMID: 33627334）。スタチンは、糖尿病患者の冠動脈疾患のリスクを低減させる最も有効な薬剤であり、相対的リスクを3分の1に低減させることが分かっています（PMID: 15325833、PMID: 12814710）。
米国のNational Cholesterol Education Programでは、リポ蛋白に関連する心血管疾患のリスクを推定するためにLDL-Cの値を使用することを推奨しています（PMID: 8124825）。しかし、非高密度リポ蛋白コレステロール（非HDL-C）は、スタチン系薬剤を投与されている患者において、心血管疾患のリスクとより強く関連している可能性があり（PMID: 22453571）、心血管疾患リスクおよび治療効果を評価する上でLDL-Cよりも優れたツールとなり得ます（PMID: 9526810）。この推奨の根拠として、非HDL-Cには、LDL、リポ蛋白（a）、中密度リポ蛋白、超低密度リポ蛋白残基などのリポ蛋白粒子に存在するすべての粥状動脈硬化症になりうるコレステロールが含まれているためです。
国立医療技術評価機構（NICE）による成人の糖尿病患者のためのガイドラインが、2021年4月に更新されました。NICEは、脂質低下治療による心血管疾患のリスク低減の主要目標として、LDL-Cに代わってnon-HDL-Cを推奨するようになりました（NICE）。一方、他の国際的なガイドラインでは、non-HDL-Cの目標値は設定されていません。欧州心臓病学会では、LDL-Cを治療目標としています（PMID: 27567407）。同様に、米国心臓病学会、米国心臓協会、米国脂質学会は、患者のリスクに基づいてLDL-Cの低下を目標に掲げています（PMID: 30586774）。非HDL-Cは心血管疾患発症の予測因子としての可能性があるにもかかわらず、糖尿病患者における非HDL-Cのレベルに対する様々な脂質低下治療の比較効果を評価した研究はありません。
そこで今回は、糖尿病患者における7種類のスタチン系薬剤の非HDL-C値に対する比較有効性を推定するために、系統的レビューとネットワークメタ解析を実施した試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
成人20,193例が参加した42件のランダム化比較試験において、11,698例がメタ解析に含まれました。
| 非HDL-C値の最大の減少 （vs. プラセボ） | |
| 高強度のロスバスタチン | -2.31mmol/L （95％CI -3.39 ～ -1.21） |
| 中強度のロスバスタチン | -2.27mmol/L （95％CI -3.00 ～ -1.49） |
| 高強度のシンバスタチン | -2.26mmol/L （95%CI -2.99 ～ -1.51） |
| 高強度のアトルバスタチン | -2.20mmol/L （95%CI -2.69 ～ -1.70） |
プラセボと比較して、非HDL-C値の最大の減少は、高強度（-2.31mmol/L、95％信頼区間 -3.39 ～ -1.21）および中強度（-2.27、-3.00 ～ -1.49）のロスバスタチン、および高強度のシンバスタチン（-2.26、-2.99 ～ -1.51）およびアトルバスタチン（-2.20、-2.69 ～ -1.70）でみられました。アトルバスタチンとシンバスタチンは任意の強度で、プラバスタチンは低強度で、非HDL-C値の低下にも有効でした。
主要心血管イベントのリスクが高い患者4,670例では、高強度のアトルバスタチンが非HDL-C値を最も大きく減少させました（-1.98、-4.16 〜 0.26、累積順位曲線下面 64％）。シンバスタチン（-1.93、-2.63 〜 -1.21）とロスバスタチン（-1.76、-2.37 〜 -1.15）は、LDL-Cを減らすのに最も有効な治療オプションでした。
非致死的心筋梗塞の有意な減少は、中強度のアトルバスタチンでプラセボと比較して認められました（相対リスク 0.57、信頼区間 0.43～0.76、4試験）。
治療中止、非致死的脳卒中、心血管系死亡については有意差が認められませんでした。
コメント
英国では脂質低下治療による心血管疾患のリスク低減の主要目標として、LDL-Cではなく、非HDL-Cを推奨しているようです。米国や日本で同様の推奨となるのかについては明らかではありませんが、注目していきたいところです。
さて、本試験結果によれば、糖尿病患者における非HDL-C値の低下において、中強度から高強度の用量のロスバスタチン、高強度の用量のシンバスタチンおよびアトルバスタチンが最も効果的であることが示されました。ただし、本文のTable 1を参照すると、日本における承認用量の約2倍まで使用している試験が多いようです。したがって、本試験結果を日本の患者にそのまま当てはめることは難しいと考えられます。とはいえ、ストロングスタチンであるアトルバスタチンとロスバスタチンについては、日本においても20mgまで使用できますので、いずれかのスタチンを用いることで、より非HDL-C値を低下することができます。スタチンによる心血管イベントのリスク低下作用については、多くの臨床試験の結果から明らかです。これまでの試験結果も踏まえると、心血管リスクの高い患者においては、（日本における）高強度の用量のストロングスタチンを使用した方が良いと考えられます。
✅まとめ✅ 糖尿病患者における非HDL-C値の低下において、中強度から高強度の用量のロスバスタチン、高強度の用量のシンバスタチンおよびアトルバスタチンが最も効果的であることが示された。
根拠となった試験の抄録
目的：糖尿病患者における心血管疾患予防のための非高密度リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C, 非non-HDL-C）の値に対するスタチン治療の強弱による効果を比較すること。
試験デザイン：システマティックレビューとネットワークメタアナリシス。
データソース：創刊から2021年12月1日までのMedline、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Embase。
レビューの方法：1型または2型糖尿病の成人を対象に、プラセボを含む様々な種類とスタチンの強度を比較したランダム化比較試験を対象とした。主要アウトカムは、総コレステロールとHDL-Cの測定値から算出したnon-HDL-Cのレベルの変化であった。副次的アウトカムは、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）および総コレステロール値の変化、3ポイントの主要心血管イベント（非致死的脳卒中、非致死的心筋梗塞、心血管疾患による死亡）、および有害事象による中止であった。
スタチン強度（低、中、高）のランダム効果によるベイジアンネットワークメタ解析では、non-HDL-Cに対する治療効果を平均差および95％信頼区間により評価した。
主要な心血管イベントのリスクが高い患者を対象としたサブグループ解析では、リスクが低いまたは中程度の患者と比較した。
エビデンスの確からしさを判断するために、CINeMA（Confidence in Network Meta-Analysis）フレームワークを適用した。
結果：成人20,193例が参加した42件のランダム化比較試験において、11,698例がメタ解析に含まれた。プラセボと比較して、非HDL-C値の最大の減少は、高強度（-2.31mmol/L、95％信頼区間 -3.39 ～ -1.21）および中強度（-2.27、-3.00 ～ -1.49）のロスバスタチン、および高強度のシンバスタチン（-2.26、-2.99 ～ -1.51）およびアトルバスタチン（-2.20、-2.69 ～ -1.70）でみられた。アトルバスタチンとシンバスタチンは任意の強度で、プラバスタチンは低強度で、非HDL-C値の低下にも有効であった。
主要心血管イベントのリスクが高い4,670例の患者では、高強度のアトルバスタチンが非HDL-C値を最も大きく減少させた（-1.98、-4.16 〜 0.26、累積順位曲線下面 64％）。シンバスタチン（-1.93、-2.63 〜 -1.21）とロスバスタチン（-1.76、-2.37 〜 -1.15）は、LDL-Cを減らすのに最も有効な治療オプションであった。非致死的心筋梗塞の有意な減少は、中強度のアトルバスタチンでプラセボと比較して認められた（相対リスク 0.57、信頼区間 0.43～0.76、4試験）。治療中止、非致死的脳卒中、心血管系死亡については有意差を認めなかった。
結論：このネットワークメタ解析では、糖尿病患者における非HDL-C値の低下において中強度から高強度の用量のロスバスタチン、高強度の用量のシンバスタチンおよびアトルバスタチンが最も効果的であることが示された。非HDL-C値の減少を主要なターゲットとした場合、心血管疾患の予測精度が向上する可能性があることから、これらの知見は、糖尿病患者においてどのスタチンの種類と強度が非HDL-C値の減少に最も有効であるかの指針を示すものである。
システマティックレビュー登録：PROSPERO CRD42021258819.
引用文献
Comparative effectiveness of statins on non-high density lipoprotein cholesterol in people with diabetes and at risk of cardiovascular disease: systematic review and network meta-analysis
Alexander Hodkinson et al. PMID: 35331984 PMCID: PMC8943592 DOI: 10.1136/bmj-2021-067731
BMJ. 2022 Mar 24;376:e067731. doi: 10.1136/bmj-2021-067731.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35331984/
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