経口セマグルチドは早期アルツハイマー病の進行を抑制できるのか？（Lancet 2026）

― 第3相ランダム化比較試験（evoke / evoke+ 試験）

臨床疑問（Clinical Question）

アミロイド陽性の早期アルツハイマー病患者において、経口セマグルチド 14 mg はプラセボと比較して、認知機能・全般機能の低下を抑制できるのか。

研究の背景

GLP-1受容体作動薬は、2型糖尿病や肥満を有する集団の観察研究、動物実験、小規模臨床研究などから、認知症やアルツハイマー病リスク低下との関連が示唆されていた。

そのため、セマグルチドが神経炎症、血管機能、神経変性関連経路に作用し、アルツハイマー病進行を抑えうるのではないか、という仮説が生まれたが充分に検証されていない。

そこでevoke / evoke+ 試験では、上記の仮説を大規模第3相RCTで直接検証した。

PICO

P：55〜85歳、アミロイド陽性が確認された早期アルツハイマー病患者
（MCI due to ADまたはmild dementia due to AD）
I：経口セマグルチド 14mg/日（可変用量で漸増）
C：プラセボ
O：主要評価項目はweek 104におけるCDR-SB変化量
副次的にADCS-ADL-MCI、CDR global progression、各種認知指標、安全性などを評価。

試験デザイン

本研究は、566施設・40か国で実施された、多施設、ランダム化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照、第3相試験です。参加者は 1:1 でセマグルチド群またはプラセボ群に割り付けられ、最大156週追跡された。

evoke+ 試験では、有意な小血管病変（small vessel pathology）を有する患者も組み入れられた。なお、両試験は臨床的有効性が示されなかったため中止されている。

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試験結果から明らかになったことは？

主要評価項目

試験	セマグルチド群	プラセボ群	群間差 （95%CI）	p値
evoke：CDR-SB 変化量（baseline→104週）	2.3	2.3	-0.08（-0.35 ～ 0.20）	0.57
evoke+：CDR-SB 変化量（baseline→104週）	2.2	2.1	0.10（-0.17 ～ 0.38）	0.46

主要評価項目では、いずれの試験でも有意差は認められませんでした。 つまり、経口セマグルチド 14mgは、早期アルツハイマー病における臨床進行抑制を示せませんでした。

参加者背景

項目	内容
スクリーニング	9,981例
ランダム化	3,808例
evoke	1,855例 （セマグルチド 928例、プラセボ 927例）
evoke+	1,953例 （セマグルチド 976例、プラセボ 977例）
平均年齢	72.2歳
ベースライン平均 CDR-SB	3.7

ベースライン特性は概ね群間で均衡していました。

副次・補助的評価項目

項目	結果
ADCS-ADL-MCI	群間差なし
CDR global に基づく進行時間	群間差なし
ADAS-Cog-13 / MoCA / ADCOMS / MMSE / NPI	群間差なし
EQ-5D-5L	群間差なし
hsCRP	セマグルチド群で低下
CSF バイオマーカー substudy	p-tau181、p-tau217、total tau、YKL-40、neurograninなどで低下方向

臨床アウトカムは改善しなかった一方で、炎症・神経変性関連バイオマーカーには変化がみられた、というのが本試験の特徴です。

安全性

項目	セマグルチド群	プラセボ群
Any TEAE	91.2%	84.8%
Serious adverse events	20.4%	23.8%
治療中止につながる有害事象	高い	低い
主な有害事象	体重減少、食欲低下、悪心、下痢、嘔吐	左記より少ない
治験担当医が治療関連と判断した死亡	1例	4例

安全性・忍容性は、概ね GLP-1受容体作動薬クラスで既知のプロファイルと整合的でした。

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試験の限界（批判的吟味）

本試験の最大の論点は、バイオマーカー変化が臨床改善に結びつかなかった点です。CSFサブスタディでは p-tau181、p-tau217、total tauなどに低下がみられましたが、主要評価項目である CDR-SBには反映されませんでした。したがって、「病態関連マーカーへの作用」と「患者にとって意味のある臨床利益」は区別して解釈する必要があります。

また、本文でも述べられている通り、セマグルチド特有の消化器症状や体重減少が盲検性を弱めた可能性があります。試験は二重盲検ですが、体重減少はセマグルチド群 36.5%、プラセボ群 7.4%と差が大きく、参加者や施設側が治療群を推測した可能性は完全には否定できません。

さらに、この試験で用いられたのは経口セマグルチド 14mgであり、アルツハイマー病治療に十分な中枢移行性・脳内分布があったかは不明です。著者らも、CSF/CNS bioavailabilityは限定的で、アルツハイマー病治療にはより高い中枢濃度や部位特異的分布が必要かもしれないと議論しています。つまり、「GLP-1仮説そのもの」が完全に否定されたというより、今回の薬剤・用量・投与経路では臨床効果に届かなかった可能性があります。

加えて、観察研究で示唆されていた「認知症発症リスク低下」と、今回のRCTで問われた「症候性早期アルツハイマー病の進行抑制」は、対象集団もアウトカムも異なります。糖尿病・肥満患者における認知症（認知機能低下）の発症予防と、すでにアミロイド陽性で症候が出ている認知症患者の進行抑制は別問題であり、両者を同列には扱えません。著者らもこの点を、リアルワールドデータとの乖離の一因として挙げています。

最後に、evoke+ 試験では小血管病変（small vessel pathology）を許容したものの、実際にはその割合が低く、混合型病態に対する有効性を十分検討できたとは言いにくいです。したがって、「脳血管病変を伴う集団なら有効だったか」という問いにも、本試験だけでは答えにくいと考えられます。

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コメント（臨床的解釈）

本試験から言えるのは、経口セマグルチド 14mg は、早期アルツハイマー病患者において、104週時点の臨床進行抑制を示さなかったということです。これは大規模で厳密な第3相試験の結果であり、現時点でアルツハイマー病進行抑制目的に経口セマグルチドを支持する根拠にはなりません。

一方で、CSFバイオマーカーやhsCRPの変化は「GLP-1系が病態に何らかの生物学的作用を有する可能性」を残しています。そのため今後は、より早期の無症候段階、異なる投与経路、より中枢移行性の高い薬剤、あるいは併用療法といった方向で再検討される余地があります。

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まとめ

evoke / evoke+ 試験は、GLP-1受容体作動薬セマグルチドを早期アルツハイマー病に適用した、初の大規模第3相試験でした。しかし、CDR-SB を含む主要・副次臨床評価項目で有効性は示されませんでした。 一方で、CSFバイオマーカーやhsCRPには変化がみられており、病態修飾の可能性は完全には否定されません。現時点では、経口セマグルチド 14mgを早期アルツハイマー病進行抑制薬として位置づけることはできない、というのが妥当な結論です。

早期中止されていることからも同様の試験は行われないでしょう。より中枢に移行する投与経路の確立、アウトカムの再設定など、試験デザインの変更が肝になりそうです。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

背景： 2型糖尿病および／または肥満患者を対象とした動物実験、臨床試験、実臨床研究などのエビデンスは、GLP-1受容体作動薬への曝露後に認知症およびアルツハイマー病のリスクが低下することを示唆している。evoke試験およびevoke+試験は、早期アルツハイマー病患者における経口セマグルチドの有効性と安全性を調査することを目的としていた。

方法： evokeおよびevoke+は、40か国566施設で実施された多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第3相試験でした。これらの試験では、アミロイドが確認されたアルツハイマー病患者（55～85歳）で、軽度認知障害またはアルツハイマー病による軽度認知症を有する参加者を対象に、1日1回最大14​​mgの経口セマグルチドの有効性と安全性を評価しました。evoke+では、有意な小血管病変を有する参加者も含まれました。参加者は、1日1回14mgのセマグルチド（用量調節可能）またはプラセボに1：1の比率で無作為に割り付けられ、最長156週間投与されました。主要評価項目は、ベースラインから104週目までの臨床認知症評価尺度（CDR-SB）スコアの変化であり、無作為化されたすべての参加者で評価されました。安全性は、無作為化されたすべての参加者で評価され、治験薬を少なくとも1回投与された参加者について報告されました。これらの治験はClinicalTrials.govに登録されていた（NCT04777396およびNCT04777409）。両治験とも、臨床結果が不良であったため中止されました。

調査結果： 2021年5月18日から2023年9月8日の間に、9981名の参加者がスクリーニングされ、そのうち3808名がランダムに割り付けられました。evoke群（セマグルチド928名、プラセボ927名）には1855名、evoke+群（セマグルチド976名、プラセボ977名）には1953名が割り付けられました。ベースライン時の平均年齢は72.2歳（標準偏差7.1）、平均CDR-SBスコアは3.7（標準偏差1.6）でした。evoke+群では、54名（2.8%）の参加者に小血管病変が認められました。 evokeおよびevoke+において、ベースラインから104週目までのCDR-SBスコアの平均変化は、セマグルチド群で2.3（SE 0.1）および2.2（0.1）であったのに対し、プラセボ群では2.3（0.1）および2.1（0.1）であった（推定差はevokeで-0.08［95%信頼区間 -0.35～0.20］、p=0.57、evoke+で0.10［-0.17～0.38］、p=0.46）。治療中に発現した有害事象は、セマグルチド投与群1896人中1729人（91.2%）に対し、プラセボ投与群1902人中1613人（84.8%）に報告された。治験責任医師により治療関連と判断された死亡例は5例（セマグルチド群1例、プラセボ群4例）であった。

解釈： 経口セマグルチドは、早期アルツハイマー病患者において、臨床症状の進行を遅らせる効果は認められなかった。早期アルツハイマー病におけるセマグルチドの安全性および忍容性は、他の適応症における研究結果と一致している。

資金調達： ノボノルディスク。

引用文献

Efficacy and safety of oral semaglutide 14 mg (flexible dose) in early-stage symptomatic Alzheimer’s disease (evoke and evoke+): two phase 3, randomised, placebo-controlled trials
Prof Jeffrey L Cummings et al. Publication History: Published March 19, 2026. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00459-9
Lancet 2026.
ー 続きを読む https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(26)00459-9/fulltext