ロキサデュスタットの心血管安全性は？
赤血球造血刺激因子製剤（ESA）が承認される以前は、腎不全で重度の貧血を呈する患者には赤血球輸血が行われていたが、これにはウイルス感染、鉄過剰、同種感作などのリスクがありました（PMID: 30675430、KDIGO2012）。1989年、エポエチンアルファがCKD関連貧血の治療薬として初めて米国食品医薬品局（FDA）に承認され、治療のあり方が大きく変わりました（PMID: 30675430）。ヘモグロビン値が上昇し、輸血に依存する患者数が減少したことで、疾患の負担が軽減されました（PMID: 30675430、PMID: 23815986）。ESAはCKDに関連した貧血の標準治療となりましたが、心血管系の安全性を裏付ける確かな臨床研究はありませんでした（PMID: 28142147）。これは、ESA療法が心血管イベントや血栓塞栓症のリスクにつながることがセンチネル試験（sentinel trials）で示されてから変化しました（PMID: 9718377、PMID: 19880844、PMID: 17108343）。その後、ESAの使用量が減少し、それに伴って赤血球輸血が増加したことを考えると、プラセボと比較して新しい治療法の心血管系の安全性は重要な臨床問題です（PMID: 23815986）。英国や米国の医薬品規制機関は、貧血治療剤の承認に際して、心血管安全性について検証することを求めています。
1990年代後半から2000年代前半にかけて、低酸素誘導因子が、酸素を感知するプロリルヒドロキシラーゼの制御下で、低酸素状態でエリスロポエチン遺伝子の転写を増加させる原因であることが確認されました（PMID: 28449418、PMID: 11292862、PMID: 11292861、PMID: 7539918、PMID: 7836384）。ロキサデュスタットは、強力かつ可逆的な低酸素誘導因子-プロリル水酸化酵素（HIF-PH）阻害剤であり、低酸素に対する生体の自然な反応を模倣して、エリスロポエチン産生の増加、ヘプシジンレベルの低下、鉄の利用可能性の増加など、協調的なエリスロポエチン反応を促します（PMID: 26055355）。ロキサデュスタットは、中国（PMID: 31340116、PMID: 31340089）および日本（PMID: 31222951、PMID: 32493693、PMID: 31891449、PMID: 32580188）において、透析を受けている成人および透析を受けていない成人のCKDに伴う貧血の治療薬として承認されています。試験結果によれば、ロキサデュスタットは、ヘモグロビンおよび血清鉄濃度を増加させ、その結果、赤血球生成量が増加し、静脈内鉄分使用量が減少することが示されました。しかし、心血管系の安全性については充分に検証されていません。
そこで今回は、同様のデザインで実施された第3相試験3件のデータをプールし、透析未導入のCKD患者およびCKD関連貧血患者を対象に、ロキサデュスタットの有効性および心血管系の安全性をプラセボと比較した解析結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
透析を必要としないCKD患者 4,277例がランダムに割り付けられました（ロキサデュスタット：2,391例、プラセボ：1,886例）。
試験参加者の平均ヘモグロビン値（SD）は9.1（0.7）g/dL、eGFRの平均値は20（12）mL/min/1.73m2であり、ベースラインの特性は両群間で同等でした。ロキサデュスタット投与群とプラセボ投与群では、レスキュー療法の有無にかかわらず、28週目から52週目までのヘモグロビンのベースラインからの平均変化量は、1.9g/dLと0.2g/dLであり、治療効果の差は1.7（95％信頼区間［95％CI］ 1.7～1.8）でした。
ロキサデュスタットは、プラセボと比較して、最初の52週間における赤血球輸血の必要性を減少させました（100人の患者-暴露・年あたり、それぞれ6.1 vs. 20.4、ハザード比 0.26、95％CI 0.21～0.32）。
MACE（HR 1.10、95％CI 0.96～1.27）、MACE+（HR 1.07、95％CI 0.94～1.21）、全死亡（HR 1.08、95％CI 0.93～1.26）、および個々のMACE+のリスクは、ロキサデュスタット投与群とプラセボ投与群の間で増加しませんでした。
MACE：全死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合
MACE+：MACEに加えて不安定狭心症および入院を要する心不全、これらの複合
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ロキサデュスタットによる心血管系の安全性については、プラセボと同様でした。MACEの構成要素である全死亡のハザード比は1.08（95%CI 0.93〜1.26）、心筋梗塞は1.29（0.90〜1.85）、脳卒中は1.25（0.82〜1.90）でした。また不安定狭心症は0.56（0.22〜1.42）、心不全は0.93（0.75〜1.16）でした。心筋梗塞と脳卒中において、ややリスクが増加傾向であることが気になります。
今のところ重大なリスクの懸念はなさそうですが、引き続き安全性の検証データについて追っていく必要があると考えられます。
✅まとめ✅ ロキサデュスタットは、透析を必要としないCKD患者の貧血に対し、プラセボと比較して、ヘモグロビン増加に有効であり、輸血率を低下させ、MACEリスクに関してはプラセボよりも非劣性であった。
根拠となった試験の抄録
背景と目的：透析を必要としないCKD患者およびCKD関連貧血患者を対象とした3件の第3相試験のデータをプール解析することにより、ロキサデュスタットの有効性および心血管系の安全性をプラセボと比較して評価した。
試験設計、設定、参加者および測定：透析を必要としないCKD患者の貧血を対象とした第3相二重盲検比較試験において、有効性の主要評価項目は、レスキュー療法の有無にかかわらず、28週目から52週目までの平均のヘモグロビン値のベースラインからの変化量でした。心血管安全性の主要評価項目は、主要心血管系有害事象（MACE：全死亡、心筋梗塞、脳卒中）の複合指標とした。また、MACE＋（MACE＋不安定狭心症および入院を要する心不全）および全死亡を主要な副次的安全性評価項目とした。これらの安全性評価項目は判定された。
結果：透析を必要としないCKD患者 4,277例がランダムに割り付けられた（ロキサデュスタット：2,391例、プラセボ：1,886例）。
ヘモグロビンの平均値（SD）は9.1（0.7）g/dL、eGFRの平均値は20（12）mL/min/1.73m2であり、ベースラインの特性は両群間で同等であった。ロキサデュスタット投与群とプラセボ投与群では、レスキュー療法の有無にかかわらず、28週目から52週目までのヘモグロビンのベースラインからの平均変化量は、1.9g/dLと0.2g/dLであり、治療効果の差は1.7（95％信頼区間［95％CI］ 1.7～1.8）であった。
ロキサデュスタットは、プラセボと比較して、最初の52週間における赤血球輸血の必要性を減少させた（100人の患者-暴露・年あたり、それぞれ6.1 vs. 20.4、ハザード比 0.26、95％CI 0.21～0.32）。
MACE（HR 1.10、95％CI 0.96～1.27）、MACE+（HR 1.07、95％CI 0.94～1.21）、全死亡（HR 1.08、95％CI 0.93～1.26）、および個々のMACE+のリスクは、ロキサデュスタット投与群とプラセボ投与群の間で増加しなかった。
結論：ロキサデュスタットは、透析を必要としないCKD患者の貧血に対し、プラセボと比較して、ヘモグロビン増加に有効であり、輸血率を低下させ、MACEリスクに関してはプラセボよりも非劣性であった。
臨床試験の登録名と登録番号：A Study of FG-4592 for the Treatment of Chronic Kidney Disease Patients Not Receiving Dialysis」（NCT01750190）、「Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients Not Requiring Dialysis（ALPS）」（NCT01887600）、「Roxadustat to Treat Anemia in Chronic Kidney Disease（CKD）, Not on Dialysis」（NCT02174627）。
キーワード：MACE、貧血、慢性腎臓病、有効性、ロキサデュスタット、安全性
引用文献
Efficacy and Cardiovascular Safety of Roxadustat for Treatment of Anemia in Patients with Non-Dialysis-Dependent CKD: Pooled Results of Three Randomized Clinical Trials
Robert Provenzano et al. PMID: 34362786 DOI: 10.2215/CJN.16191020
Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Aug;16(8):1190-1200. doi: 10.2215/CJN.16191020.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34362786/
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