Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease.
Trinder M et al.
JAMA Cardiol. 2020 Feb 12.
doi: 10.1001/jamacardio.2019.5954.
PMID: 32049305
PMCID: PMC7042820
DOI: 10.1001/jamacardio.2019.5954
試験の重要性
単発性家族性高コレステロール血症（FH）は、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）レベルの生涯にわたる上昇と、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（CVD）のリスク増加に関連している。しかし、高コレステロール血症の多くの人は、その症状の原因が一遺伝子性ではなく多遺伝子性である。高コレステロール血症の遺伝的変異がCVDリスクを変えるかどうかは不明である。
目的
高コレステロール血症の遺伝的変異がアテローム硬化性CVDリスクを変化させるかどうかを評価し、このリスクが非遺伝的高コレステロール血症リスクとどのように比較されるかを評価する。
試験設定、設定、参加者
本試験は遺伝子関連、ケースコントロール、コホート研究では、40〜69歳の個人が2006年3月13日から2010年10月1日までに英国全土からUK Biobankにより募集され、2017年3月31日まで追跡された。
UK Biobankコホートからの遺伝子型分析アレイおよびエクソームシーケンスデータを使用して、単一遺伝子型（LDLR、APOB、およびPCSK9）または多遺伝子型高コレステロール血症（LDL-C多遺伝子スコア>コホート全体で223個の単一ヌクレオチドバリアントに基づく95パーセンタイル）を特定した。データは、2019年7月1日から2019年12月30日まで分析された。
主なアウトカムと測定
本研究では、以下の遺伝子型と冠動脈および頸動脈の血行再建、心筋梗塞、虚血性脳卒中、および全母集団死亡率の関連性を検証した。
・単一遺伝子性FH（n = 277）
・多遺伝子性高コレステロール血症（n = 2,379）
・研究登録時に測定された同程度のLDL-Cレベルでの原因不明の高コレステロール血症（n = 2,232）
結果
・ジェノタイピングアレイとエクソームシーケンスデータを持つ48,741人の場合、平均（SD）年齢は56.6（8.0）歳で、54.5％は女性だった（26,541/48,741例）。
・高コレステロール血症の単一遺伝子性FH変異体は277人の個人（0.57％、176人に1人）で発見された。単一遺伝子性FHの参加者は、単一遺伝子性FHのない参加者よりも55歳以下でアテローム性動脈硬化症のCVDイベントを経験する可能性が有意に高かった（17/277例 [6.1％] vs. 988/48,464例 [2.0％]; P <0.001）。
・一般集団と比較して、一遺伝子性および多遺伝子性高コレステロール血症の両方は、CVDイベントのリスク増加と関連していた。さらに、LDL-Cレベルが同等の個人では、単一遺伝子性（ハザード比 = 1.93; 95％CI 1.34〜2.77; P <0.001）と多遺伝子性高コレステロール血症（ハザード比 = 1.26; 95％CI 1.03〜1.55; P = 0.03）は、特定された遺伝的原因のない高コレステロール血症の個人と比較して、CVDイベントのリスク増加と有意に関連していた。
結論と妥当性
本研究の発見は、高コレステロール血症の個人の間で、LDL-Cレベルの遺伝的決定因子がCVDの追加リスクを課すかもしれないことを示唆している。したがって、高コレステロール血症の遺伝的原因の可能性を理解することは、患者を治療するための重要な予後情報を提供する可能性がある。
コメント
CVDイベントに対する遺伝子の関連性を検討した研究。
家族性高コレステロール血症はCVDイベントのリスク増加と関連していた。個人的には思っていたよりもリスク増加は大きくなかった（HR = 1.93; 95%CI 1.34〜2.77）。
環境因子からの影響も大きいのかもしれませんね。ただし、多遺伝子性高コレステロール血症ではHR = 1.26と、そこまで影響は大きくなさそう。ホモとヘテロの違いなのか。続報を待ちたい。
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