インクリシランはベンペド酸よりLDL-Cを低下させるか？

― VICTORION-Challenge試験を解説（Eur Heart J. 2026）

はじめに

動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の再発予防では、LDLコレステロール（LDL-C）の管理が重要です。

スタチンは脂質異常症治療の中心となる薬剤ですが、スタチンを使用していてもLDL-Cの管理目標に到達しない患者は少なくありません。その場合、エゼチミブなどの併用や、異なる作用機序を有する脂質低下薬の追加が検討されます。

今回紹介するVICTORION-Challenge試験は、スタチン（エゼチミブ併用の有無は問わない）を使用していてもLDL-Cが70 mg/dL以上のASCVD患者を対象に、インクリシラン（inclisiran）とベンペド酸（bempedoic acid）を直接比較した第Ⅳ相ランダム化比較試験です。

臨床疑問

スタチンを使用していてもLDL-Cが70 mg/dL以上のASCVD患者において、インクリシランはベンペド酸と比較して、LDL-Cをより大きく低下させ、管理目標への到達率を改善するか？

両薬剤の安全性にはどのような違いがあるのか

研究の背景

ASCVD患者では、LDL-Cを十分に低下させることが二次予防における重要な治療戦略です。しかし、スタチンを使用していても管理目標に到達しない患者が存在します。こうした患者に対する追加治療の選択肢として、インクリシランとベンペド酸があります。

薬剤	作用機序	特徴
インクリシラン	PCSK9の産生を抑制する低分子干渉RNA（siRNA）製剤	PCSK9を介したLDL受容体の分解を抑制する
ベンペド酸	ATPクエン酸リアーゼ（ACL）阻害薬	肝臓でのコレステロール合成経路を阻害する

両薬剤は異なる作用機序によってLDL-Cを低下させます。従来、それぞれの薬剤についてLDL-C低下作用を検証した研究はありましたが、両者を直接比較したデータは限られていました。

VICTORION-Challenge試験は、この臨床的疑問に答えることを目的としています。

研究デザイン

VICTORION-Challenge試験は、第Ⅳ相、非盲検、ランダム化比較試験です。

PICO

項目	内容
P（対象）	ASCVDを有し、スタチン±エゼチミブを使用していてもLDL-Cが70 mg/dL以上の患者
I（介入）	インクリシラン
C（比較）	ベンペド酸
O（主要評価項目）	150日目のLDL-C変化率
研究デザイン	第Ⅳ相、非盲検、ランダム化比較試験
対象患者数	402人

本研究は、すでにASCVDを有する患者を対象としているため、主に心血管疾患の二次予防における脂質管理を想定した試験です。

評価項目

主要評価項目は、150日目のベースラインからのLDL-C変化率でした。重要な副次評価項目には、エゼチミブ併用の有無で層別したLDL-C変化率が含まれています。そのほか、LDL-Cの絶対変化量、管理目標への到達率、治療開始後に発現した有害事象（TEAE）が評価されました。

なお、提示された抄録には、各薬剤の具体的な投与量、投与スケジュール、割付比、LDL-C管理目標の詳細な定義は記載されていません。

患者背景

402人がランダム化されました。

患者背景	結果
対象患者数	402人
平均年齢	63.1 ± 10.7歳
男性	64.2%
ベースラインLDL-C	94.4 ± 28.3 mg/dL
ASCVD	全例
スタチン使用	全例（エゼチミブ併用の有無は問わない）

ベースラインLDL-Cの平均値は94.4 mg/dLでした。したがって、本研究はLDL-Cが極端に高い患者だけではなく、すでにスタチン治療を受けているものの、さらなるLDL-C低下が必要と考えられる患者を対象としていました。

試験結果から明らかになったことは？

結果① 主要評価項目：LDL-C低下率

150日目のLDL-C変化率（最小二乗平均）

（LDL-C低下率の絶対値を表示）

150日目のLDL-C低下率は、インクリシラン群で−56.3%、ベンペド酸群で−15.4%でした。調整済み群間差は−41.0パーセントポイント（95%CI −45.7～−36.2）であり、統計学的に有意な差が認められました（P＜0.0001）。

インクリシランは、ベンペド酸よりも大きなLDL-C低下作用を示したと解釈できます。

なお、表示された各群の最小二乗平均を単純に差し引くと−40.9パーセントポイントになりますが、抄録に報告された調整済み群間差は−41.0です。

結果② LDL-Cの絶対変化量

150日目のLDL-C絶対変化量は以下のとおりでした。

治療群	LDL-C絶対変化量
インクリシラン	−53.4 mg/dL
ベンペド酸	−17.5 mg/dL

両群の絶対変化量の差は、報告された数値から単純計算すると35.9 mg/dLです。また、抄録では、エゼチミブ併用の有無にかかわらず、インクリシランでより大きなLDL-C低下が認められたと報告されています。

ただし、エゼチミブ併用あり・なしの各層における具体的な変化率や群間差は、提示された抄録には記載されていません。

結果③ LDL-C管理目標への到達率

LDL-C管理目標への到達割合

インクリシラン群のLDL-C管理目標到達率は78.2%であり、ベンペド酸群の20.3%を大きく上回りました。調整オッズ比は16.36（95%CI 9.72～27.54）でした。両群の到達率の差は57.9パーセントポイントです。

この結果は、LDL-C管理目標への到達という観点でもインクリシランが有利であることを示しています。

ただし、注意すべき点が2つあります。第一に、調整オッズ比16.36は、目標到達確率が16.36倍になったことを意味しません。 オッズ比とリスク比は異なる指標です。第二に、抄録ではP値が「descriptive（記述的）」とされています。したがって、主要評価項目と同様に多重性が調整された確証的検定結果として扱うことはできません。

また、管理目標の具体的な閾値や、患者ごとの目標設定方法については原著で確認する必要があります。

結果④ 安全性

治療開始後に発現した有害事象

安全性評価項目	インクリシラン	ベンペド酸
TEAE（治療開始後に発現した有害事象）	63.1%	59.8%
重篤なTEAE	5.9%	7.5%
鼻咽頭炎	10.3%	7.5%
高血圧	4.9%	4.5%
筋肉痛	3.4%	5.5%

TEAE全体はインクリシラン群63.1%、ベンペド酸群59.8%でした。重篤なTEAEはそれぞれ5.9%、7.5%でした。鼻咽頭炎はインクリシラン群で数値上多く、筋肉痛はベンペド酸群で数値上多い結果でした。ただし、これらの有害事象について、抄録には群間差の95%信頼区間や統計学的検定結果が記載されていません。

したがって、両群で有害事象の発生頻度が統計学的に同等であると証明されたわけではありません。

また、インクリシラン群で治療との関連がないと判定された死亡が1例報告されています。

主要結果の一覧

評価項目	インクリシラン	ベンペド酸	結果の解釈
LDL-C変化率（150日目）	−56.3%	−15.4%	インクリシランが優越
LDL-C絶対変化量	−53.4 mg/dL	−17.5 mg/dL	インクリシランで大きい
LDL-C目標到達率	78.2%	20.3%	調整OR 16.36
TEAE	63.1%	59.8%	発生割合は近い
重篤なTEAE	5.9%	7.5%	数値上はインクリシランで低い
心血管イベント	報告なし	報告なし	比較できない

批判的吟味（研究の限界）

① 主要評価項目がLDL-Cという代替指標である

本研究の最大の限界は、心血管イベントではなくLDL-Cの変化率を主要評価項目としていることです。LDL-CはASCVDリスクに関連する重要な指標であり、LDL-C低下が心血管イベント抑制につながることは、さまざまな脂質低下療法の研究から支持されています。

しかし、LDL-C低下率が大きいことと、個別の薬剤が心筋梗塞や脳卒中をより多く予防することは、同じ命題ではありません。

今回の結果から「インクリシランはベンペド酸よりLDL-Cを大きく低下させる」とは言えますが、「インクリシランはベンペド酸より心血管イベントを減少させる」とは結論できません。

心血管イベント抑制効果の優劣を判断するには、臨床アウトカムを評価した研究が必要です。

② 評価期間が150日間と比較的短い

主要評価時点は150日目であり、約5か月間の結果です。

脂質低下作用の評価としては意味がありますが、ASCVD患者では治療が長期間に及ぶことが一般的です。長期的なLDL-C管理目標の維持、服薬・投与継続率、長期安全性については、この抄録だけでは判断できません。

③ 非盲検試験である

本研究は非盲検試験です。

LDL-Cは客観的な検査値であるため、主要評価項目に対する観察者バイアスの影響は比較的小さいと考えられます。一方、有害事象の報告、治療中止、治療に対する満足度などには、患者や医療者が割付を知っていることによる影響が生じる可能性があります。

④ 投与経路や治療負担の違いを評価する必要がある

インクリシランとベンペド酸は、作用機序だけでなく投与方法も異なります。したがって、実臨床ではLDL-C低下率だけでなく、患者の希望、投与負担、継続性、費用なども考慮する必要があります。

ただし、本研究の抄録には患者満足度、費用対効果、治療負担についての比較結果は示されていません。

⑤ エゼチミブ併用の有無による詳細な解析結果が不明

抄録では、エゼチミブ併用の有無にかかわらずインクリシランが優れたLDL-C低下作用を示したとされています。しかし、各層の患者数、変化率、信頼区間、交互作用検定の結果は記載されていません。

そのため、エゼチミブ併用によって両薬剤の相対的な効果差が変化するかどうかは、抄録だけでは判断できません。

⑥ 安全性について「同等」とは断定できない

TEAE全体と重篤なTEAEの発生割合は比較的近い値でした。しかし、本研究は安全性の同等性を証明するために設計された試験とは限りません。

また、稀な有害事象や長期的な有害事象については、402人、150日間という試験規模・評価期間では検出が困難である可能性があります。

したがって「安全性が同等である」と断定するよりも、短期的な有害事象の発生割合に大きな差は観察されなかったと表現する方が適切です。

⑦ 日本人患者への一般化可能性

本研究の平均年齢は63.1歳、ベースラインLDL-Cは94.4 mg/dLでした。しかし、抄録には日本人参加者数、体格、スタチンの種類や用量などの詳細が記載されていません。日本の診療環境に適用する際には、対象患者の背景や承認・保険適用状況を別途確認する必要があります。

ちなみに試験に組み入れられたアジア人は1例、BMIは中央値で28.9でした。

臨床的意義

VICTORION-Challenge試験は、ASCVD患者における追加脂質低下療法を考えるうえで、重要な直接比較データを提供しています。特に、LDL-Cが70 mg/dL以上で管理目標に到達していない患者において、インクリシランはベンペド酸より大きなLDL-C低下作用を示しました。さらに、LDL-C管理目標への到達率にも大きな差が認められました。

一方、薬剤選択ではLDL-C低下作用だけでなく、心血管イベント抑制効果のエビデンス、投与方法、安全性、費用、患者の希望を総合的に評価する必要があります。

LDL-Cの低下幅が大きい薬剤を、必ずしもすべての患者における第一選択とすることはできません。

まとめ

VICTORION-Challenge試験は、スタチン±エゼチミブ治療下でもLDL-Cが70 mg/dL以上のASCVD患者402人を対象に、インクリシランとベンペド酸を比較した第Ⅳ相RCTです。

150日目のLDL-C変化率は、インクリシラン群−56.3%、ベンペド酸群−15.4%であり、調整済み群間差は−41.0パーセントポイント（95%CI −45.7～−36.2、P＜0.0001）でした。

LDL-C管理目標への到達率も78.2% vs 20.3%と、インクリシラン群で高い結果でした。

一方、TEAEは63.1% vs 59.8%、重篤なTEAEは5.9%対7.5%であり、短期的な安全性について大きな数値上の差は認められませんでした。

インクリシランは、ベンペド酸と比較してLDL-C低下率および管理目標到達率で優れていた。ただし、本研究は心血管イベントの抑制効果を直接比較した試験ではなく、LDL-C低下作用の優越性を心血管予後の優越性と同一視してはならない。

この点を踏まえることが、本研究を適切に解釈するうえで重要です。

症例数が限られている点、心血管イベントの発生リスクを検討していない点が特に重要な試験の制限です。再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

背景と目的：スタチン（±エゼチミブ）を投与されている多くの高リスク動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者において、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の目標値達成は依然として達成されていない。VICTORION-Challenge試験では、こうした患者を対象に、LDL-Cの低下および目標値達成について、インクリシランとベンペド酸（BPA）を直接比較した。
方法：この第4相非盲検試験では、スタチン（±エゼチミブ）を投与中でLDL-Cが70 mg/dL以上のASCVD患者を、インクリシラン群またはBPA群に無作為に割り付けた。主要評価項目は150日目のLDL-Cの変化率であり、150日目の主要な副次評価項目には、エゼチミブの使用の有無別に層別化したLDL-Cの変化率が含まれた。副次評価項目には、LDL-C目標値の達成率および絶対変化量が含まれ、治療中に発生した有害事象（TEAE）も評価された。
結果：無作為化された402名の患者（年齢の平均±標準偏差：63.1±10.7歳、男性64.2％、ベースライン時のLDL-C：94.4±28.3 mg/dL）において、 150日目のLDL-C低下率は、インクリシラン群がBPA群よりも優れていた（最小二乗平均 -56.3% 対 -15.4%；群間差 -41.0%、95%信頼区間 [CI] -45.7～-36.2；p<0.0001）。インクリシランは、エゼチミブの使用の有無にかかわらず、150日目のLDL-Cの絶対的低下幅がより大きく（-53.4対-17.5 mg/dL）であり、LDL-C目標値達成率も高かった（78.2%対20.3%； 調整オッズ比 16.36、95% CI 9.72～27.54；記述統計 p<0.0001）。インクリシランはBPAと比較して良好な安全性プロファイルを示し、TEAEの発生率（63.1% 対 59.8%）および重篤なTEAEの発生率（5.9% 対 7.5%）は同等であった。最も頻度の高かったTEAE（インクリシラン対BPA）には、鼻咽頭炎（10.3％対7.5％）、高血圧（4.9％対4.5％）、筋痛（3.4％対5.5％）が含まれた。治療に関連しない死亡が1例（インクリシラン群）報告された。
結論：インクリシランは、BPAと比較して優れたLDL-C低下効果を示し、安全性も良好であったことから、ガイドラインで推奨される目標値を達成できていない高リスク患者における使用が支持される。
キーワード：アテローム性動脈硬化症；ベンペド酸；インクリシラン；PCSK9阻害薬；アテローム性心血管疾患；低密度リポタンパク質コレステロール

引用文献

Inclisiran vs bempedoic acid for low-density lipoprotein cholesterol lowering in high-risk patients: the VICTORION-Challenge trial
Ingo Hilgendorf et al.
Eur Heart J. 2026 Aug 31:ehag738. doi: 10.1093/eurheartj/ehag738.Online ahead of print.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42670194/