メトホルミンの使用と認知症との関連性は？
先行研究では、メトホルミンは認知症発症率の低下と関連する可能性が示唆されていますが、その関連は疾患の重症度や処方傾向によって混同される可能性があります。また、糖尿病患者におけるメトホルミン治療の中止は、一般的には腎機能障害の徴候により起こりますが、メトホルミンに関連する重篤でない副作用による場合もあることからさらなる検証が求められています。
そこで今回は、腎機能障害とは無関係な理由によるメトホルミン治療の中止と認知症発症率との関連を調査することを目的に実施されたコホート研究の結果をご紹介します。
このコホート研究は、大規模な統合医療提供システムであるKaiser Permanente Northern Californiaにおいて、メトホルミン開始時に腎疾患の診断歴のない1955年以前に生まれたメトホルミン使用者コホートにおいて実施されました。認知症の追跡調査は1996年の電子カルテ導入とともに開始され、2020年まで継続され、データは2021年11月〜2023年9月まで解析されました。
推定糸球体濾過量（eGFR）が正常でメトホルミンを中止した12,220例の早期中止者と、メトホルミン治療を中止していない、または最初のeGFR異常測定後に中止（再開の有無は問わない）したルーチンのメトホルミン使用者が比較されました。早期中止者は、糖尿病罹病期間が同じで年齢・性別が同じ日常的メトホルミン使用者とマッチされました。
主要アウトカムは関心の高い全ての原因による認知症発症でした。早期終了者とマッチさせた日常的な使用者の追跡調査は、早期終了者の終了年齢から開始されました。生存モデルはメトホルミン投与終了時（またはマッチした年齢）の社会人口統計学的特徴および併存疾患が調整されました。メトホルミン投与終了1年後および5年後のHbA1c値およびインスリン使用量との媒介モデルにより、血糖値またはインスリン使用量の変化がメトホルミン早期投与終了と認知症発症との関連を説明するかどうかについて検証されました。
試験結果から明らかになったことは？
最終的な解析サンプルは、早期終了者 12,220例（女性 5,640例［46.2％］、メトホルミン処方開始時の平均年齢59.4［SD 9.0］歳）と日常使用者 29,126例（女性13,582例［46.6％］；メトホルミン処方開始時の平均年齢61.1［SD 8.9］歳）から構成されました。
| ハザード比 （95%CI） メトホルミン早期中止 vs. 日常的な継続使用 | |
| 認知症の診断リスク | ハザード比 1.21 （1.12～1.30） |
メトホルミンの早期中止者は日常的使用者と比較して認知症診断のハザードが1.21倍でした（ハザード比 1.21、95％CI 1.12～1.30）。媒介分析では、HbA1c値またはインスリン使用量の変化によるこの関連への寄与は、終了後5年のインスリン使用量では寄与なし（0.00年、95％CI -0.02～0.02）から、終了後1年のHbA1c値では0.07年（95％CI 0.02～0.13）であり、この関連はHbA1c値およびインスリン使用量の変化とはほとんど無関係であることが示唆されました。
コメント
いくつかの先行研究により、メトホルミンが認知機能の低下リスクを低減する可能性が示されています。しかし、堅牢なデータはなく、検証が求められています。
さて、米国のベータベース研究において、メトホルミン治療の終了は認知症発症リスクの増加と関連していました。しかし、リスク増加はハザード比1.21であり、実臨床における重要性については不明です。また、未調整の交絡因子が残存していることからも、さらなる検証が求められます。
メトホルミンを継続できない患者において、そもそもの認知量発症リスクが高い可能性も残存していることから、本研究結果のみでは結論づけられません。
続報に期待。
まとめ：米国のベータベース研究において、メトホルミン治療の終了は認知症発症率の増加と関連していた。しかし、リスク増加はハザード比1.21であり、実臨床における重要性については不明である。未調整の交絡因子が残存していることから、さらなる検証が求められる。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：先行研究では、メトホルミンは認知症発症率の低下と関連する可能性が示唆されているが、その関連は疾患の重症度や処方傾向によって混同される可能性がある。糖尿病患者におけるメトホルミン治療の中止は、一般的には腎機能障害の徴候により起こるが、メトホルミンに関連する重篤でない副作用による場合もある。
目的：腎機能障害とは無関係な理由によるメトホルミン治療の中止と認知症発症率との関連を調査すること。
試験デザイン、設定、参加者：このコホート研究は、大規模な統合医療提供システムであるKaiser Permanente Northern Californiaにおいて、メトホルミン開始時に腎疾患の診断歴のない1955年以前に生まれたメトホルミン使用者コホートにおいて実施された。認知症の追跡調査は1996年の電子カルテ導入とともに開始され、2020年まで継続された。データは2021年11月から2023年9月まで解析された。
曝露： 推定糸球体濾過量（eGFR）が正常でメトホルミンを中止した12,220例の早期中止者と、まだメトホルミン治療を中止していない、または最初のeGFR異常測定後に中止（再開の有無は問わない）したルーチンのメトホルミン使用者を比較した。早期中止者は、糖尿病罹病期間が同じで年齢・性別が同じ日常的メトホルミン使用者とマッチさせた。
主要アウトカムと評価基準：主要アウトカムは関心の高い全ての原因による認知症発症であった。早期終了者とマッチさせた日常的な使用者の追跡調査は、早期終了者の終了年齢から開始した。生存モデルはメトホルミン投与終了時（またはマッチした年齢）の社会人口統計学的特徴および併存疾患を調整した。メトホルミン投与終了1年後および5年後のHbA1c値およびインスリン使用量との媒介モデルにより、血糖値またはインスリン使用量の変化がメトホルミン早期投与終了と認知症発症との関連を説明するかどうかを検証した。
結果：最終的な解析サンプルは、早期終了者 12,220例（女性 5,640例［46.2％］、メトホルミン処方開始時の平均年齢59.4［SD 9.0］歳）と日常使用者 29,126例（女性13,582例［46.6％］；メトホルミン処方開始時の平均年齢61.1［SD 8.9］歳）から構成された。早期中止者は日常的使用者と比較して認知症診断のハザードが1.21倍であった（ハザード比 1.21、95％CI 1.12～1.30）。媒介分析では、HbA1c値またはインスリン使用量の変化によるこの関連への寄与は、終了後5年のインスリン使用量では寄与なし（0.00年、95％CI -0.02～0.02）から、終了後1年のHbA1c値では0.07年（95％CI 0.02～0.13）であり、この関連はHbA1c値およびインスリン使用量の変化とはほとんど無関係であることが示唆された。
結論と関連性：本研究において、メトホルミン治療の終了は認知症発症率の増加と関連していた。この知見は成人糖尿病患者の臨床治療に重要な示唆を与えるものであり、メトホルミンが認知症リスクの低下と関連するという新たなエビデンスを提供するものである。
引用文献
Metformin Cessation and Dementia Incidence
Scott C Zimmerman et al. PMID: 37878309 PMCID: PMC10600586 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.39723
JAMA Netw Open. 2023 Oct 2;6(10):e2339723. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.39723.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37878309/
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