MRA使用中でもセマグルチドの腎保護効果は期待できる？

― FLOW試験の事前規定サブグループ解析（Diabetes Care. 2025）

セマグルチドの追加効果はどのくらいなのか？

2型糖尿病（T2D）と慢性腎臓病（CKD）を併存する患者では、腎不全への進行だけでなく、心血管イベントや死亡のリスクも高くなります。

近年、この領域ではRAS阻害薬に加え、SGLT2阻害薬、非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるフィネレノン、そしてGLP-1受容体作動薬など、複数の治療選択肢が登場しています。

そこで臨床的に気になるのが「MRAをすでに使用している患者にセマグルチドを追加しても、腎・心血管アウトカムへの効果は期待できるのか？」という問題です。

今回の解析では、FLOW試験参加者をベースライン時のMRA使用あり／なしに分け、セマグルチドの効果が異なるかを検討しました。

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臨床疑問

2型糖尿病＋CKD患者において、週1回セマグルチド1.0 mgは、ベースライン時のMRA使用の有無にかかわらず、主要腎アウトカム、心血管イベント、全死亡を減少させるか？

セマグルチドの治療効果にMRA使用の有無によるeffect modification（効果修飾）が認められるか？

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研究の背景：まずFLOW試験とは？

今回の論文を理解するには、親試験であるFLOW trialを押さえておく必要があります。FLOW試験は、T2D＋CKD患者3,533人を週1回皮下注セマグルチド1.0mgまたはプラセボへランダム化した大規模RCTです。中央値3.4年間追跡されました。

主要評価項目は腎不全 ＋ 持続的eGFR 50%以上の低下 ＋ 腎疾患または心血管疾患による死亡の複合アウトカムでした。

結果はセマグルチド群331イベント、プラセボ群410イベントでHR 0.76（95% CI 0.66–0.88、P=0.0003）でした。つまり、主要アウトカムの相対リスクは24%低下しました。

さらにMACEではHR 0.82（95% CI 0.68–0.98）、全死亡HR 0.80（95% CI 0.67–0.95）、年間eGFR低下速度はセマグルチド群で1.16 mL/min/1.73m²/年緩やかという結果でした。

つまりFLOW本試験は「T2D＋CKD患者でセマグルチドが主要腎イベントを減少させる」ことを示したRCTです。

今回の研究は、その中でMRAを使用していた患者でも同じことが言えるのかを掘り下げています。

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研究デザイン

今回の論文は新しいRCTではありません。FLOW試験の事前規定二次解析（prespecified secondary analysis）です。

FLOW試験の参加者は、セマグルチド1.0 mg週1回皮下注またはプラセボにランダム化されています。

そのうえで今回、ベースラインMRA使用ありとMRA使用なしに層別して治療効果を解析しました。

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PICO

項目	内容
P：対象	FLOW試験に参加したT2D＋CKD患者
I：介入	セマグルチド1.0 mg週1回皮下注
C：比較	プラセボ
サブグループ	ベースラインMRA使用あり／なし
主要腎アウトカム	持続的eGFR ≥50%低下、腎不全、腎疾患/CV疾患による死亡の複合
その他	MACE、全死亡、アルブミン尿、eGFR低下、安全性

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ここで重要：今回の「MRA」は主にスピロノラクトン

この研究を読むうえで、おそらく最も重要な注意点の一つです。MRAと聞くと、糖尿病性CKDではフィネレノンを思い浮かべるかもしれません。しかし今回ベースラインで使用されていたMRAは、predominantly spironolactone（主としてスピロノラクトン）でした。

そして、フィネレノンはFLOW試験の参加者登録終了後に利用可能になったと明記されています。

ここは非常に重要です。

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MRA使用者はわずか257人

FLOW全体3,533人のうち、ベースラインでMRAを使用していたのは257人でした。内訳はセマグルチド使用者136人、プラセボ使用者121人です。

一方、MRA非使用者は3,276人で、セマグルチド使用者1,631人、プラセボ使用者1,645人でした。

つまりMRA使用者は全体の約7.3%にすぎません。

このサブグループの大きさのアンバランスは、後ほど結果を解釈するときに重要になります。

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試験結果から明らかになったことは？

主要腎アウトカム：MRA使用者ではHR 0.51

最も目を引く結果です。MRA使用者では、主要腎アウトカムについて59イベント、HR 0.51（95% CI 0.30–0.86）でした。相対的には49%リスク低下です。

一方、MRA非使用者では682イベント、HR 0.79（95% CI 0.68–0.92）で21%リスク低下でした。

主要腎アウトカム	MRA使用	MRA非使用
イベント数	59	682
ハザード比 HR （セマグルチド vs プラセボ）	0.51	0.79
95% CI	0.30–0.86	0.68–0.92
相対リスク低下	49%	21%

しかし、ここから「MRAとセマグルチドを併用するとセマグルチドの効果が倍増する」と結論してはいけません。

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最重要ポイント：交互作用のP = 0.12

MRA使用者ではHR 0.51、非使用者ではHR 0.79。数字だけを見ると「MRA使用者の方がセマグルチドが効いているのでは？」と思いたくなります。

しかし、サブグループ間の治療効果の違いを検定した交互作用のP値は0.12でした。

したがって、MRA使用の有無によってセマグルチドの効果が統計学的に異なるという証拠は得られていません。

これはサブグループ解析を読む際に非常に重要です。

片方の群で有意、もう片方でも有意あるいは、HR 0.51 vs HR 0.79という数字を比べるだけでは、サブグループ間の差を証明したことにはなりません。

問うべきなのは“効果の差異”が有意か？、つまり交互作用検定です。

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したがってどう解釈する？

今回の結果はMRA使用者でHR 0.51、MRA非使用者でHR 0.79、交互作用のP=0.12であるため「セマグルチドの腎アウトカムへの効果は、ベースラインMRA使用の有無によって明確には異ならなかった」と読むのが適切です。

著者らも、MRA使用の有無にかかわらず一貫したベネフィットが認められたと結論しています。

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MACEと全死亡は？

心血管アウトカムについても同様です。MACE（major adverse cardiovascular events）および全死亡について、交互作用のP>0.7でした。

つまり、MRA使用ありとMRA使用なしで、セマグルチドの治療効果が異なるという統計学的証拠はありませんでした。

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アルブミン尿はどうなった？

104週時点のアルブミン尿について、プラセボと比較したセマグルチドによる低下は、MRA使用者15%（95% CI −41 ～ 31%）、MRA非使用者33%（95% CI 26～39%）、交互作用のP=0.22でした。

ここも面白い結果です。

MRA非使用者では33%低下と比較的明瞭ですが、MRA使用者では15%で95% CIが非常に広く、0をまたいでいます。しかし、交互作用検定では有意差を認めません。

したがって「MRAを使っているとセマグルチドのアルブミン尿低下作用が弱くなる」とは結論できません。

MRA使用者が257人しかいないことによる推定精度の低さも考慮する必要があります。

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eGFR低下速度は？

eGFR低下についても、セマグルチドによる低下抑制効果はMRA使用の有無で大きく異なりませんでした（交互作用のP=0.71）。

したがって、主要腎イベント、eGFR低下、MACE、全死亡という複数のアウトカムについて、MRA使用による明確な効果修飾は確認されなかった、というのが全体像です。

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結果をまとめると

Outcome	MRA使用者	MRA非使用者	交互作用のP
主要腎アウトカム	HR 0.51 (0.30–0.86)	HR 0.79 (0.68–0.92)	P=0.12
MACE	セマグルチドで有利	セマグルチドで有利	P>0.7
全死亡	セマグルチドで有利	セマグルチドで有利	P>0.7
104週アルブミン尿	15%低下 (95% CI −41～31)	33%低下 (26～39)	P=0.22
eGFR低下	抑制	抑制	P=0.71

そして安全性についてもセマグルチドの安全性プロファイルはMRA使用・非使用サブグループ間で概ね同様でした。

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「MRA＋セマグルチドの相乗効果」を示した研究なのか？

ここはこの論文を紹介するうえで最も注意したいところです。確かにMRA使用者でHR 0.51という非常に印象的な数字が出ています。

しかし今回ランダム化されたのは、セマグルチド vs プラセボです。MRA使用についてはランダム化されていません。

つまり、MRAあり＋セマグルチド vs MRAなし＋セマグルチドをランダム化比較した研究ではありません。

したがって、この研究から「MRAとセマグルチドには相乗作用がある」とは言えません。ましてや「フィネレノン＋セマグルチドが単剤より優れている」という結論にはなりません。

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なぜMRA使用者のHRが0.51だったのか？

可能性はいくつもあります。本当にMRA併用時にセマグルチドの効果が大きい可能性も完全には否定できません。

しかし、MRA使用者は257人しかいないため、偶然による推定値の振れも考える必要があります。実際、95% CIは0.30～0.86とかなり広くなっています。そして何より交互作用のP=0.12です。

したがって現時点では「MRA併用で効果が増強する」という仮説を確立するデータではなく、「MRA使用中でもセマグルチドの効果が失われるという証拠はない」と読む方が堅実でしょう。

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批判的吟味（研究の限界）

① サブグループ解析である

今回の最大の限界です。親試験FLOWはRCTですが、今回の解析はベースライン時のMRA使用に基づく、事前に指定されたサブグループ解析です。

セマグルチド／プラセボはランダム化されていますが、MRAあり／なしはランダム化されていません。したがってMRA使用者と非使用者では、心不全、CKD重症度、血圧、心血管疾患、併用薬、医師の処方判断などの背景が異なる可能性があります。

つまり、MRAの効果そのものを因果推論する解析ではありません。

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② MRA使用者が非常に少ない

3,533人中MRA使用者は257人、約7.3%です。非使用者3,276人に対してかなり少数です。主要腎アウトカムもMRA群では59イベントしかありません。

そのためHR 0.51という点推定値には相当な不確実性があり、「49%低下」という数字だけを強調するのは危険です。

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③ 交互作用検定は有意ではない

主要腎アウトカムの交互作用のP=0.12は重要です。つまり、MRA使用によってセマグルチドの効果が変化することを示す統計学的証拠はありません。

したがって「MRA併用患者では49%低下、非併用では21%低下だから、併用した方が効く」という比較は不適切です。

サブグループ解析でよく起こる誤読なので注意したいところです。

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④ フィネレノンの併用効果を検証した研究ではない

これは臨床的に最大級の注意点です。

現在の糖尿病性CKDでMRAというと、フィネレノンが重要な選択肢です。しかしFLOW登録時のMRAは主としてスピロノラクトンで、フィネレノンは登録終了後に利用可能となりました。

したがって、セマグルチド+フィネレノンの有効性・安全性をこの研究だけから結論することはできません。

これは論文タイトルだけを見ると見落としやすいポイントです。

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⑤ 「ベースライン時のMRAの使用状況」の解析である

今回の層別はベースライン時点のMRA使用です。追跡期間中にMRAを中止した、MRAを新規開始した、用量を変更した可能性があります。

したがって、長期にわたる固定された「セマグルチド＋MRA併用療法」の比較とは異なります。

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⑥ アルブミン尿のMRA群推定値は不精確

MRA使用者では15%低下（95% CI −41 ～ 31）でした。非常に広いCIです。したがってMRA使用者におけるアルブミン尿への効果量については、かなり不確実性があります。

一方、交互作用のP=0.22であるため、非使用者との治療効果差を積極的に主張することもできません。

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⑦ FLOW試験自体の対象集団に限定される

FLOW本試験では、アルブミン尿を伴うT2D＋CKD患者が対象でした。具体的には、eGFRとUACRの組み合わせでCKDが規定されています。

したがって、非糖尿病性CKDやアルブミン尿がほとんどないCKDへ今回の結果をそのまま外挿することはできません。

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この解析の強みは？

サブグループ解析とはいえ、いくつか重要な強みがあります。第一に事前規定解析だったことです。

結果を見てから都合のよいサブグループを探した純粋な事後解析より、仮説検証上の信頼性は高くなります。

第二に、元となるFLOW試験は3,533人を対象とした大規模なプラセボ対照RCTであり、主要腎アウトカムについて明確なベネフィットを示しています。

第三に、腎複合アウトカムだけでなく、eGFRの低下、アルブミン尿、MACE、全死因死亡率という複数のアウトカムについて、MRA使用による明確な異質性が認められなかったことです。

複数の指標が同じ方向を向いていることは、結果の整合性という点ではプラス材料です。

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本試験の結果を薬剤師としてどう読むか

今回の論文を実務に落とし込むなら「MRAを使っているからセマグルチドの腎保護効果は期待できない」というエビデンスは示されなかったという点が重要でしょう。

一方で、「MRAにセマグルチドを追加すると腎保護作用がさらに49%上乗せされる」という理解は明確に避けるべきです。本解析のMRAは主としてスピロノラクトンです。

したがって今回得られた情報は「MRA使用の有無にかかわらずFLOWで観察されたセマグルチドのベネフィットは概ね一貫していた」というところまでです。

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「CKD治療の重ね合わせ」を考えるうえでは興味深い

現在のT2D＋CKD治療は、一剤で完結するというより、RAS阻害薬 ＋ SGLT2阻害薬 ＋ 非ステロイド型MRA ＋ GLP-1受容体作動薬という複数の作用機序をどう組み合わせるか、という方向へ進んでいます。CKDに対するSGLT2阻害薬やフィネレノンの腎・心血管保護作用は大規模RCTによって確立されてきました。

FLOW試験はそこにGLP-1受容体作動薬の腎アウトカムエビデンスを加えました。

今回の解析は「こうした薬剤を組み合わせたときにもGLP-1RAのベネフィットが維持されるか？」という、今後ますます重要になる問いへの一つの材料です。

ただし、各薬剤を要因別にランダム化した併用療法試験ではないことは忘れてはいけません。

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まとめ

Rossingらの研究は、FLOW試験に参加したT2D＋CKD患者を対象として、セマグルチドの腎・心血管ベネフィットがベースラインMRA使用によって異なるかを検討した事前規定二次解析です。

主要腎アウトカムについて、MRA使用者でHR 0.51（95% CI 0.30–0.86）、MRA非使用者でHR 0.79（95% CI 0.68–0.92）でしたが、交互作用のP=0.12で、MRA使用の有無による明確な治療効果差は認められませんでした。

MACE・全死亡でも交互作用のP>0.7、eGFR低下では交互作用のP=0.71、アルブミン尿では交互作用のP=0.22で、いずれもMRA使用による明確な異質性は示されませんでした。

したがって、この研究を一文でまとめるならT2D＋CKD患者では、セマグルチドによる主要腎アウトカム、MACE、全死亡へのベネフィットはベースラインMRA使用の有無にかかわらず概ね一貫していた。ただし、MRA使用者は257人と少なく、MRAは主としてスピロノラクトンであったため、本研究はセマグルチドとフィネレノンの相乗効果や併用優越性を証明するものではないという評価が最も妥当でしょう。

この論文では特に「HR 0.51」という派手な数字より「交互作用のP=0.12」を見ることが、サブグループ解析を正しく読むポイントです。

MRAの併用の有無に関わらず、セマグルチドにより追加の益が認められた点は重要です。イベントリスクが比較的に低いアジア人でも同様の結果が示されるのか、更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

目的： FLOW（Evaluate Renal Function With Semaglutide Once Weekly）試験では、セマグルチドは2型糖尿病（T2D）および慢性腎臓病（CKD）患者において、主要な腎臓および心血管（CV）イベント、ならびに全死因死亡のリスクを低減しました。本事前規定解析では、ベースライン時のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の使用状況別に、セマグルチドの腎臓、心血管、および死亡率への影響を評価しました。

研究デザインと方法： 参加者は、週1回皮下投与のセマグルチド1.0mgまたはプラセボに無作為に割り付けられた。主要評価項目である腎臓関連アウトカムは、ベースラインからのeGFRが50%以上持続的に低下するまでの期間、腎不全、または腎臓／心血管疾患による死亡の複合エンドポイントとした。ベースライン時のMRAは主にスピロノラクトンであり、フィネレノンは被験者募集終了後にのみ使用可能となった。

結果： 効果は、ベースラインのMRA使用（n = 257 [セマグルチド群136名、プラセボ群121名]）と非使用（n = 3,276 [セマグルチド群1,631名、プラセボ群1,645名]）で分析した。セマグルチドは、MRAサブグループと非MRAサブグループにおいて、プラセボと比較して、主要腎アウトカムのリスクをそれぞれ49%（59件のイベント、ハザード比[HR] 0.51 [95% CI 0.30, 0.86]）および21%（682件のイベント、HR 0.79 [95% CI 0.68, 0.92]、P相互作用 = 0.12）減少させた。両MRAサブグループにおいて、セマグルチドが主要有害心血管イベント（MACE）および全死因死亡率に及ぼす影響に有利な異質性は認められなかった（P相互作用 > 0.7）。104週時点でのアルブミン尿は、MRA使用者ではセマグルチド投与によりベースラインから15%（95%信頼区間 -41, 31）、非使用者では33%（26, 39）減少した（P相互作用 = 0.22）。推定糸球体濾過率の低下も同様にセマグルチド投与により減少した（P相互作用 = 0.71）。セマグルチドの安全性プロファイルは、両サブグループ間で同程度であった。

結論： 2型糖尿病と慢性腎臓病を併発している参加者において、ベースライン時のMRA使用の有無にかかわらず、セマグルチドは主要な腎臓関連アウトカム、主要心血管イベント、および全死因死亡率に対して一貫した有益性を示した。

引用文献

Effects of Semaglutide With or Without Concomitant Mineralocorticoid Receptor Antagonist Use in Participants With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: A FLOW Trial Prespecified Secondary Analysis
Peter Rossing et al. PMID: 40730031 PMCID: PMC12583412 DOI: 10.2337/dc25-0472
Diabetes Care. 2025 Nov 1;48(11):1878-1887. doi: 10.2337/dc25-0472.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40730031/