S-エクオールはPMS/PMDD症状を改善する？

― 日本人女性を対象とした二重盲検ランダム化比較試験（Tohoku J Exp Med. 2026）

PMS（月経前症候群）やPMDD（月経前不快気分障害）に対して、サプリメントとして使用されるS-エクオール（S-equol）は本当に有効なのでしょうか？

今回報告された研究は、エクオールを体内で産生できない20～45歳の日本人女性を対象に、S-エクオールとプラセボを直接比較したランダム化二重盲検プラセボ対照試験です。結論を先に言えば、主要解析ではS-エクオールのプラセボに対する統計学的な優越性は示されませんでした。 一方、症状が重い参加者では効果が大きい可能性がpost-hoc解析で示されましたが、これは仮説生成的な所見にとどまります。

臨床疑問

中等度～重度PMSまたはPMDDを有するエクオール非産生女性において、S-エクオール10 mg/日は、プラセボと比較して月経前症状を改善するか？

さらに、ベースラインの症状が重い患者ほどS-エクオールの効果が大きい可能性はあるのか？

研究の背景

PMSでは月経周期に関連して気分、行動、身体症状が出現し、日常生活やQOLを損なうことがあります。標準的な薬物療法としてSSRIやホルモン療法などがありますが、副作用や患者の希望などから、栄養・サプリメントを含む非薬物療法への関心も高まっています。

エクオールは、大豆イソフラボンの一種であるダイゼインから腸内細菌によって産生される代謝物です。しかし、誰もがエクオールを産生できるわけではなく、論文ではエクオール産生能を持つ人は約30～60%と説明されています。過去の疫学研究では、エクオール非産生女性でPMS症状が多い可能性が報告されており、外因性S-エクオール補充によって症状が改善するという仮説が立てられました。

ただし、その生物学的妥当性や観察研究上の関連があっても、実際にS-エクオールを摂取すればPMSが改善するという因果効果が証明されたことにはなりません。 そこで本研究では、二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）による検証が行われました。

PICO

項目	内容
P：対象	20～45歳、規則的月経周期を有し、prospective DRSPで中等度～重度PMSまたはPMDDが確認されたエクオール非産生女性
I：介入	S-エクオール 10 mg/日
C：比較	同一外観のプラセボ
O：主要評価項目	ベースラインから介入3周期目までの総DRSPスコア変化量
副次評価項目	DRSP変化率、PSQによる症状カテゴリー改善、CGI-I responder率など
介入期間	3月経周期

論文本文では、研究食品はcycle day 7（±2日）から月経開始まで投与されたと記載されています。

試験デザイン

本研究は日本の近畿大学で実施された、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、優越性試験です。UMIN登録番号はUMIN000031815でした。割付は1：1で、ベースラインDRSP（50以上/未満）と年齢（35歳以上/未満）で層別化されました。参加者、医療提供者、評価者、データ解析者はいずれも割付を知らない二重盲検設計でした。

特に評価できる点は、PMS/PMDDの診断を単なる回顧的な自己申告だけで行っていないことです。参加者はランダム化前に2月経周期にわたって毎日DRSPを記録し、あらかじめ定められた基準を2周期とも満たした場合のみランダム化されました。これはPMS研究で問題となりやすい症例誤分類やrecall biasを抑えるうえで重要な設計です。

対象者

1,446人が適格性評価を受け、最終的に119人がランダム化されました。安全性解析対象は118人、主要な有効性解析であるfull analysis set（FAS）は108人で、S-エクオール群55人、プラセボ群53人でした。per-protocol setは104人でした。

平均年齢は両群とも約34歳で、DRSP 50以上の比較的重症な参加者はS-エクオール群約69%、プラセボ群約66%と、主要な背景因子は概ね均衡していました。

試験結果から明らかになったことは？

結果① 主要評価項目―DRSPスコアは改善したが、群間差は有意ではない

主要評価項目は、ランダム化前最後のscreening cycleから介入3周期目までの総DRSPスコア変化量でした。

主要評価項目	S-エクオール	プラセボ	群間差 （95% CI）
解析対象	55人	53人	群間差 −6.38点 （−14.23 ～ +1.47） P=0.11
DRSP平均変化量	−20.83 ± 20.75	−14.45 ± 20.42	–

S-エクオール群では平均20.8点、プラセボ群では14.5点低下しており、数値上はS-エクオール群で改善量が大きくなりました。しかし群間差は−6.38点（95%CI −14.23～+1.47）、P=0.11であり、95%CIは0をまたいでいます。したがって、主要評価項目でS-エクオールのプラセボに対する優越性は示されませんでした。

年齢とベースラインDRSPを調整したANCOVAでも、調整後平均変化量はS-エクオール−20.6、プラセボ−14.7で、P=0.12でした。感度分析でも主要解析と整合しており、結論は変わりません。

ここは「改善傾向があった」という表現よりも、まず「主要評価項目はnegativeだった」と押さえるのが重要でしょう。

結果② DRSPの変化率にも有意差なし

DRSP総スコアの平均変化率は、S-エクオール群で−29%（95%CI −37%～−22%）、プラセボ群で−21%（95%CI −29%～−13%）でした。

群間差は−8 percentage points（95%CI −19～+2）、P=0.12であり、こちらも明確な群間差は認められませんでした。副次評価項目であり、この所見は確証的な結果ではなく記述的に解釈すべきと著者も述べています。

結果③ 患者自身が感じた改善にも差なし

PSQで治療後に「no/mild PMS」まで改善した割合は、S-エクオール群で36/54人（67%）、プラセボ群で33/52人（63%）でした。

群間リスク差は0.03（95%CI −0.15～0.22）、P=0.84で、明確な差はありませんでした。興味深いことに、両群とも約3分の2が改善しており、PMS/PMDD試験における大きなプラセボ反応性を示唆します。

結果④ 医師によるCGI-I評価にも差なし

盲検化された臨床医によるClinical Global Impression–Improvement（CGI-I）で「かなり改善」または「かなり大きな改善」と評価された反応性は、S-エクオール群で24/55人（44%）、プラセボ群で24/53人（45%）でした。

リスク差は−0.02（95%CI −0.20～0.18）、P=1.00で、こちらもS-エクオールの優位性は認められませんでした。

主要・副次評価項目をまとめると

評価項目	S-エクオール	プラセボ	群間効果 （95%CI）
DRSP絶対変化量（主要）	−20.83	−14.45	群間差 −6.38 （−14.23～1.47） P=0.11
DRSP変化率	−29%	−21%	群間差 −8 percentage points （−19～2） P=0.12
PSQ改善	67%	63%	RD 0.03 （−0.15～0.22） P=0.84
CGI-I responder	44%	45%	RD −0.02 （−0.20～0.18） P=1.00

つまり、主要評価項目だけでなく、事前規定された副次的な患者評価・臨床医評価でも、S-エクオールのプラセボに対する明確な優越性は示されていません。

post-hoc解析―重症患者では効果がある？

ここからが少し面白いところですが、同時に最も慎重に読む必要があります。

研究者は主要解析でS-エクオール有利の数値的傾向がみられたため、ベースラインDRSP 50以上/50未満でpost-hoc subgroup analysisを行いました。これは事前規定された有効性検証ではなく、結果を見た後に行われた探索的解析です。

DRSP 50以上の比較的重症群では、S-エクオール n=38、プラセボ n=35で、DRSP変化量の群間差は、−10.8点（95%CI −21.0～−0.6）、名目上のP=0.038、Cohen’s d ≈0.5となり、S-エクオール群で大きな改善が観察されました。DRSP変化率についてもプラセボに対して17 percentage points追加的な低下（95%CI −29%～−5%）が認められました。

一方、DRSP 50未満では絶対変化量の群間差は+4.3点（95%CI −4.2～+12.7、P=0.31）で、S-エクオールのベネフィットは認められませんでした。

ただし、この結果から「S-エクオールは重症PMSなら有効である」と結論することはできません。

解析はpost-hocで、多重比較の補正も行われていません。著者自身も、この結果はhypothesis-generating（仮説生成的）であり、確証的エビデンスではないと明記しています。

さらに、interactionを用いた回帰分析でも、DRSP絶対変化量についてのinteraction termはP=0.058でした。一方、DRSP変化率についてはP=0.014でしたが、これもpost-hoc探索解析です。したがって「重症度が治療効果を修飾する」と確立したとは言えません。

安全性

安全性解析はS-エクオール58人、プラセボ60人で行われました。

S-エクオール群では下痢5.17%、非典型的頭痛1.72%が報告され、プラセボ群でも下痢3.33%、睡眠障害、体重増加、腹部膨満、眠気、抑うつ気分などが低頻度で報告されました。重篤な有害事象は発生せず、全体として両群の忍容性は同程度でした。月経不順や無月経の訴えもありませんでした。

ただし、安全性についても「安全性が確立した」とまでは言えません。本試験では介入中の定期的な対面安全性評価は行われず、有害事象は主として参加者の自己申告によって収集されました。さらに安全性解析対象は118人と小規模であり、稀な有害事象を評価できる試験ではありません。著者も安全性所見は慎重に解釈すべきとしています。

批判的吟味―研究の限界

① 最も重要なのは「主要評価項目が有意ではなかった」こと

この研究の結論の出発点は、S-エクオール −20.8点 vs プラセボ −14.5点（群間差 −6.38点、95%CI −14.23～+1.47、P=0.11）です。

したがって、このRCTは全体集団におけるS-エクオールの有効性を証明したpositive trialではありません。

「S-エクオール群の改善量の方が大きかった」という点推定値は事実ですが、そこから「有効だった」と結論するのはオーバースペキュレーションです。

② 検出力不足の可能性はあるが、それは「効果がある証拠」ではない

研究計画ではFAS 114人が必要と算出されていましたが、実際は108人でした。さらに、実際のDRSP変化量のばらつきは、サンプルサイズ設計時に仮定したSD 15より大きく、約20でした。予算・時間的制約やCOVID-19の影響もあり予定人数に達しませんでした。

したがって著者が述べるように、比較的小さな真の効果を検出するにはunderpowered（検出力不足）だった可能性があります。

ただし、「検出力不足だった」≠「本当は効いていた」です。

今回のデータと整合する真の効果には、臨床的に意味のある改善だけでなく、ほとんど差がない可能性も含まれています。この点は95%CIが示しています。

③ プラセボ効果が非常に大きい

プラセボ群でもDRSPは平均14.5点低下し、PSQでは63%が改善しました。CGI-I responderも45%でした。

PMS/PMDDは症状が周期ごとに変動する疾患であり、臨床試験参加そのもの、毎日の症状記録、自然変動、期待などが観察された改善に関与する可能性があります。

これは、過去のopen-label試験で改善が観察されていても、プラセボ対照RCTを行うと効果が小さくなる可能性をよく示す例です。著者自身も以前の非盲検pilot studyと比較し、改善の相当部分がプラセボ効果（反応性）または自然経過で説明される可能性を論じています。

④ 「重症例に効く」はpost-hoc仮説

DRSP ≥50群で、群間差 −10.8点（95%CI −21.0 ～ −0.6、名目上のP=0.038）という結果は確かに興味深いものです。

しかし、主要解析がネガティブだった後に実施されたpost-hoc解析であり、多重性調整もありません。症例数も73人にすぎません。

したがって、「重症PMS/PMDDにはS-エクオールが有効」ではなく、「重症度が高い患者では効果が大きい可能性を示す仮説が得られた」までにとどめるべきです。

この仮説を検証するには、DRSP ≥50などの基準を事前規定した十分なサンプルサイズのRCTが必要です。

⑤ 対象はエクオール非産生者に限定される

本研究はエクオール産生能をsoy challenge testで確認し、nonequol producer（エクオール非産生者）のみを登録しています。

したがって、エクオールを自然に産生できる女性に同じ結果が当てはまるかは不明です。著者自身もエクオール非産生者*に補充することで追加ベネフィットが得られるかは分からないとしています。

逆に言えば、「一般女性にS-エクオールを飲ませればPMSが改善するか」を検証した研究ではありません。

*大豆イソフラボンの一種であるダイゼインから、より活性の強い「エクオール」を体内で製造できない人をエクオール非産生者と呼びます。

⑥ 日本単施設の研究

試験は日本の近畿大学で実施されました。食生活、大豆摂取量、腸内細菌叢、文化的背景、PMS症状の表現などが他国と異なる可能性があり、海外集団への一般化には限界があります。著者も単一国を対象とした研究であることを限界として挙げています。

一方、日本人女性への直接性という意味では、本邦の臨床にとっては長所でもあります。

⑦ DRSPが比較的軽症例で充分に感度を持つか

著者は、DRSPが主としてPMDDのような症状の強い集団で開発・検証されているため、比較的軽症のPMSではフロア効果（床効果、フロアエフェクト）などによって変化を捉えにくい可能性を指摘しています。

これはもっともらしい説明ですが、今回のnegative resultを覆す証拠ではありません。 今後、軽症集団では別の尺度を併用するなど、評価方法そのものを検討する余地があります。

⑧ COVID-19の影響を定量化できていない

参加者募集は2018～2024年に及び、COVID-19パンデミックをまたぎました。予定されていた唾液BDNFなどの探索的バイオマーカー測定も中止され、心理社会的・職業的・環境的要因も前向きには収集されていませんでした。

著者はパンデミックによるストレスがPMS症状の変動を増やした可能性を議論していますが、期間別解析は事前規定されていないため、これは推測的な説明にとどまります。

⑨ 資金提供と利益相反

本研究はAMEDの研究費に加え、SE5-OHの製造企業である大塚製薬からの委託研究費の支援を受けています。また、筆頭著者は大塚製薬から講演料を受領していました。論文では、大塚製薬は研究構想、研究計画、データ解析、データ解釈には関与していないと申告されています。

これは研究結果が誤っていることを意味するものではありませんが、サプリメント介入研究を批判的吟味するうえでは開示しておくべき情報です。

この研究をどう読むべきか？

このRCTから最も堅く言えることは「エクオール非産生の中等度～重度PMS/PMDD女性全体に対して、S-エクオール10 mg/日のプラセボを上回る有効性は証明されなかった」ということです。

一方で、S-エクオール群で−20.8点、プラセボ群で−14.5点、群間差 −6.38点という方向性や、重症群のpost-hoc結果からは、完全に「効果なし」と断定するのも少し強すぎます。

より正確には、「全体集団における有効性は未証明だが、ベースライン症状の強い患者では効果が大きい可能性があり、今後の事前規定された十分な検出力を持つRCTで検証する価値がある」という位置づけでしょう。

まとめ

本研究は、日本人のエクオール非産生女性を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験です。

119人がランダム化され、FASは108人でした。主要評価項目であるDRSP総スコア変化量は、群間差 −6.38点（95%CI −14.23 ～ +1.47、P=0.11）であり、S-エクオールのプラセボに対する統計学的優越性は示されませんでした。

DRSP変化率、PSQ改善率、CGI-I responder率についても明確な群間差はありませんでした。

一方、DRSP ≥50の重症群を対象としたpost-hoc解析では、群間差 −10.8点（95%CI −21.0～−0.6、名目上のP=0.038、Cohen’s d≈0.5）とS-エクオール有利の結果が得られました。しかしこれは事後的・探索的解析で、多重比較補正も行われていないため、確証的な有効性の証拠ではありません。

したがって、この論文のメッセージを一文にするなら、

S-エクオール10 mg/日はPMS/PMDD女性全体ではプラセボを有意に上回らなかったが、症状が強いエクオール非産生女性では効果が大きい可能性があり、さらなる検証が必要である。

となります。

安全性は今回の小規模・短期間試験では概ね良好でしたが、安全性評価が主に自己申告であったことや症例数の少なさから、「安全性が確立した」とまでは言えません。

再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待

根拠となった試験の抄録

月経前症候群（PMS）は、生活の質を損なう可能性のある一般的な症状です。大豆イソフラボンの腸内代謝産物であり、エストロゲン様作用を持つエクオールは、エクオールを産生しない女性の月経前症状の緩和に役立つ可能性があります。本二重盲検プラセボ対照試験では、前向きな「問題の重症度日次記録（DRSP）」評価により中等度から重度のPMSまたは月経前不快気分障害（PMDD）と確認された20～45歳の女性119名を、1：1の比率で無作為に割り付け、3回の月経周期にわたり「セクオール（Sequol）」（1日10 mg）またはプラセボを投与した。完全解析対象集団は108名であった。主要評価項目は、ベースラインから介入後におけるDRSP総スコアの変化であった。副次評価項目には、DRSPスコアの変化率、「月経前症状質問票（PMSQ）」における症状カテゴリーの改善、および「臨床的全体印象－改善（CGI-I）」スケールに基づくレスポンダー率が含まれた。両群とも介入期間中に改善が認められたが、S-エクオール群とプラセボ群の間には有意な差は認められなかった。DRSPスコアの平均減少幅は、S-エクオール群（−20.8点）の方がプラセボ群（−14.5点）よりも大きかったが、その差は統計的に有意ではなかった（p = 0.11）。結論として、無作為化対象集団全体において、S-エクオールはプラセボに対して統計的に有意な優位性を示さなかった。しかし、探索的事後解析では、ベースライン時の症状の重症度が高い参加者において、より大きな効果が得られる可能性が示唆されたため、十分な検出力を持つ研究によるさらなる調査が必要である。

キーワード：臨床試験、Daily Record of Severity of Problems（DRSP: 月経前症候群症状日誌）、栄養補助食品、月経前症候群、大豆イソフラボン

引用文献

Effectiveness of a Natural S-Equol Supplement for Premenstrual Symptoms: A Randomized Controlled Trial
Takashi Takeda et al. PMID: 42528239 DOI: 10.1620/tjem.2026.J081
Tohoku J Exp Med. 2026 Jul 30. doi: 10.1620/tjem.2026.J081. Online ahead of print.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42528239/