― 大規模コホート研究（J Clin Psychiatry. 2019）
臨床疑問（Clinical Question）
妊娠初期における気分安定薬（ラモトリギン、バルプロ酸、リチウムなど）の使用は、子癇前症や胎盤早期剥離、胎児発育不全、早産のリスクを増加させるか？
研究の背景
抗てんかん薬や気分安定薬は、妊娠中の使用に関して安全性の懸念が指摘されてきた。特に、
- 子癇前症
- 胎盤早期剥離
- 胎児発育制限
- 早産
といった「胎盤関連合併症」への影響が問題とされている。
一方で、精神疾患そのもの（適応疾患）もこれらのリスク因子となり得るため、交絡（confounding by indication）が重要な課題である。
本研究は、大規模データを用いてこの点を調整し、薬剤そのもののリスクを評価した。
PICO
- P（対象）： 妊娠女性（1,472,672妊娠）
- I（介入）： 気分安定薬単剤使用 （ラモトリギン、バルプロ酸、トピラマート、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、リチウム）
- C（比較）： 非使用群（妊娠前〜前半に処方なし）
- O（アウトカム）： 子癇前症、胎盤早期剥離、胎児発育制限、早産
試験デザイン
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 研究デザイン | コホート研究（傾向スコア調整） |
| データベース | Medicaid Analytic eXtract |
| 対象期間 | 2000–2010年 |
| 対象数 | 1,472,672妊娠 |
| 曝露群 | 単剤：10,575例（0.7%） 多剤：917例（0.06%） |
試験結果（Results）
未調整解析
| 指標 | 結果 |
|---|---|
| 全アウトカム | RR 1.15–1.56 |
→ 一見するとリスク上昇あり
調整後解析（重要）
| 指標 | 結果 |
|---|---|
| 全アウトカム | RR 0.89–1.16 |
→ 交絡調整後はリスク増加なし
継続 vs 中止
| 指標 | 結果 |
|---|---|
| 全体リスク | 差なし |
| 胎盤早期剥離 | 継続群でリスク低下 |
| 胎児発育制限 | 継続群でリスク低下 |
→ 継続使用による悪化は認めず
補足論文（PMID:28591541）との整合性
補足論文（N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2245-2254. doi: 10.1056/NEJMoa1612222.）でも、妊娠中の気分安定薬と妊娠転帰の関連は基礎疾患の影響を強く受けることが示唆されている。
本研究の結果は「薬剤そのものより背景因子が重要」という知見と整合的
試験の限界（批判的吟味）
① 観察研究
ランダム化なし→ 残余交絡の可能性
② 適応交絡（confounding by indication）
精神疾患の重症度は完全調整困難
③ レセプトデータの限界
- 実際の服薬状況不明
- 臨床重症度・生活因子不明
④ 多剤併用の影響
症例数少ない（917例）→ 解釈に注意
⑤ 妊娠20週までの曝露
後期曝露の影響は限定的にしか評価されていない
まとめ
本研究では、気分安定薬（抗てんかん薬・リチウム）は胎盤関連合併症や早産リスクを増加させなかった（調整後）
また、治療継続は胎盤早期剥離・胎児発育制限のリスク低下と関連していた。
臨床的含意（薬剤師視点）
- 妊娠中の中止は慎重に判断すべき
- 疾患コントロールの重要性
- 個別リスク評価が必須
👉 「薬をやめること＝安全」とは限らない
特にリチウムは妊婦への使用が禁忌とされる時期がありました
2026年3月25日に妊婦への禁忌が除外されています。炭酸リチウム（商品名：リーマス）は、妊娠初期（4-8週）の服用で心血管系の奇形（エプスタイン奇形など）リスクがわずかに高まる可能性があるとされていましたが、再評価の結果、低用量（600mg以下/日）ではリスクが限定的であることなどを踏まえて妊婦に対して禁忌ではなくなりました。血中濃度を厳密に管理して継続・使用するケースが増えていたことも踏まえての添付文書改訂ではありますが、可能な限り使用しないに越したことはありません。
どのような患者で有益性が上回るのか、更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 大規模コホート研究の結果、抗てんかん薬、気分安定薬、リチウムは、適応症による交絡因子を考慮した後では、胎盤介在性合併症や早産のリスク増加とは関連がみられなかった。
根拠となった試験の抄録
目的： 妊娠高血圧症、胎盤早期剥離、胎児発育不全、早産のリスクに関して、気分安定薬の安全性を比較検討する。
方法： 2000年から2010年に登録された生児と関連付けられた妊婦のメディケイド分析抽出データを使用してコホート研究を実施した。妊娠最初の20週間におけるラモトリギン、バルプロ酸、トピラマート、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、リチウムへの曝露を評価した。対照群は、妊娠前3か月間または妊娠前半に抗てんかん薬またはリチウムの処方箋を受け取っていない女性とした。20週以降も気分安定薬の単剤療法を継続した女性と中止した女性も比較した。リスク比（RR）と95％信頼区間は、交絡因子を制御するために傾向スコア層別化を用いて推定した。
結果： 1,472,672件の妊娠のうち、10,575件（0.7%）が抗てんかん薬、気分安定薬、またはリチウムの単剤療法を受け、917件（0.06%）が多剤併用療法を受けていた。調整なしの解析では、各気分安定薬および多剤併用療法への曝露は、曝露なしの場合と比較して、検討したすべての有害転帰のリスク増加と関連していた（相対リスクは1.15～1.56）。しかし、これらの相対リスク推定値は、交絡因子を調整しても有意に上昇しなかった（0.89～1.16）。気分安定薬の継続は、中止と比較して、いずれの転帰のリスク増加とも関連しておらず、胎盤早期剥離および胎児発育制限のリスク低下と関連していた。
結論： 抗てんかん薬、気分安定薬、リチウムは、適応症による交絡因子を考慮した後では、胎盤介在性合併症や早産のリスク増加とは関連がない。
引用文献
Anticonvulsant Mood Stabilizer and Lithium Use and Risk of Adverse Pregnancy Outcomes
Jacqueline M Cohen et al. PMID: 31237992 DOI: 10.4088/JCP.18m12572
J Clin Psychiatry. 2019 Jun 18;80(4):18m12572. doi: 10.4088/JCP.18m12572.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31237992/
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