シロスタゾールは認知機能の低下を予防できるのか？
これまでに報告されたエビデンスでは、アルツハイマー病の治療におけるβアミロイド免疫療法の有効性が強調されていますが、実臨床における効果は依然として不明です。脳からのβアミロイド除去を促進する作用については、選択的ホスホジエステラーゼ-3阻害薬であるシロスタゾールでも認められており、硬膜周囲の排液を促進することに起因しています。しかし、実臨床における検証は充分ではありません。
そこで今回は、軽度認知障害におけるシロスタゾールの安全性と有効性を検討したCOMCID試験の結果をご紹介します。
COMCID試験（A Trial of Cilostazol for Prevention of Conversion from Mild Cognitive Impairment to Dementia）は医師主導の二重盲検第2相ランダム化比較試験です。成人参加者は2015年5月25日から2018年3月31日の間に登録され、プラセボ（1錠1日2回）またはシロスタゾール（50mg1日2回）を最大96週間投与され、国立循環器病研究センターおよび日本の14の地域中核病院で治療を受けました。
Mini-Mental State Examination（MMSE）スコアが22～28点（0～30点満点で、スコアが低いほど認知障害が強いことを示す）、Clinical Dementia Ratingスコアが0.5点（0、0.5、1、2、3点満点で、スコアが高いほど認知症の重症度が重いことを示す）の軽度認知障害患者が登録され、データは2020年5月1日から2020年12月1日まで分析されました。
本試験の主要エンドポイントはベースラインから最終観察までのMMSE総スコアの変化でした。安全性の解析にはすべての有害事象が含められました。
試験結果から明らかになったことは？
全解析セットには、プラセボまたはシロスタゾールを少なくとも1回投与された159例の患者（男性66例［41.5％］；平均年齢 75.6［SD 5.2］歳）が含まれました。
| MMSEスコアの最小二乗平均変化 | 24週時点 | 48週時点 | 72週時点 | 96週時点 |
| シロスタゾール群 | -0.6（SE 0.3） | -1.0（SE 0.3） | -1.1（SE 0.4） | -1.8（SE 0.4） |
| プラセボ群 | -0.1（SE 0.3） | -0.8（SE 0.3） | -1.2（SE 0.4） | -1.3（SE 0.4） |
主要アウトカムについて、プラセボ群とシロスタゾール群の間に統計学的有意差はありませんでした。プラセボ投与群におけるMMSEスコアの最小二乗平均変化は、24週時点で-0.1（SE 0.3）、48週時点で-0.8（SE 0.3）、72週時点で-1.2（SE 0.4）、96週時点で-1.3（SE 0.4）でした。シロスタゾール投与群では、MMSEスコアの最小二乗平均変化は、24週で-0.6（SE 0.3）、48週で-1.0（SE 0.3）、72週で-1.1（SE 0.4）、96週で-1.8（SE 0.4）でした。
プラセボ群では2例（2.5％）、シロスタゾール群では3例（3.8％）が副作用により脱落しました。シロスタゾール群で1例の硬膜下血腫がみられ、これはシロスタゾール治療に関連していた可能性がありました。
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シロスタゾールのドラッグリポジショニングが検討されており、軽度認知症（MCI）における認知機能低下の進行抑制が期待されています。しかし、実臨床における検証は充分ではありません。
さて、96週間の二重盲検ランダム化比較試験において、シロスタゾールは認知機能低下を予防しませんでした。
サンプルサイズが小さかった可能性がるものの、試験デザインは堅牢であり、かつプラセボ群とほぼ差がないことから、更なる検証は不要と考えられます。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験において、シロスタゾールは認知機能低下を予防しなかった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：最近のエビデンスは、アルツハイマー病の治療におけるβアミロイド免疫療法の有効性を示しており、脳からのβアミロイド除去を促進する必要性を強調している。選択的ホスホジエステラーゼ-3阻害薬であるシロスタゾールは、硬膜周囲の排液を促進することにより、このようなクリアランスを促進する。
目的：軽度認知障害におけるシロスタゾールの安全性と有効性を検討する。
試験デザイン、設定、参加者：COMCID試験（A Trial of Cilostazol for Prevention of Conversion from Mild Cognitive Impairment to Dementia）は医師主導の二重盲検第2相ランダム化比較試験である。成人参加者は2015年5月25日から2018年3月31日の間に登録され、プラセボまたはシロスタゾールを最大96週間投与された。参加者は、国立循環器病研究センターおよび日本の14の地域中核病院で治療を受けた。Mini-Mental State Examination（MMSE）スコアが22～28点（0～30点満点で、スコアが低いほど認知障害が強いことを示す）、Clinical Dementia Ratingスコアが0.5点（0、0.5、1、2、3点満点で、スコアが高いほど認知症の重症度が重いことを示す）の軽度認知障害患者が登録された。データは2020年5月1日から2020年12月1日まで分析された。
介入：プラセボ（1錠1日2回）またはシロスタゾール（50mg1日2回）を最長96週間投与した。
主要評価項目：主要エンドポイントはベースラインから最終観察までのMMSE総スコアの変化であった。安全性の解析にはすべての有害事象を含めた。
結果：全解析セットには、プラセボまたはシロスタゾールを少なくとも1回投与された159例の患者（男性66例［41.5％］；平均年齢 75.6［SD 5.2］歳）が含まれた。主要アウトカムについて、プラセボ群とシロスタゾール群の間に統計学的有意差はなかった。プラセボ投与群におけるMMSEスコアの最小二乗平均変化は、24週時点で-0.1（SE 0.3）、48週時点で-0.8（SE 0.3）、72週時点で-1.2（SE 0.4）、96週時点で-1.3（SE 0.4）であった。シロスタゾール投与群では、MMSEスコアの最小二乗平均変化は、24週で-0.6（SE 0.3）、48週で-1.0（SE 0.3）、72週で-1.1（SE 0.4）、96週で-1.8（SE 0.4）であった。プラセボ群では2例（2.5％）、シロスタゾール群では3例（3.8％）が副作用により離脱した。シロスタゾール群で1例の硬膜下血腫がみられたが、これはシロスタゾール治療に関連していた可能性がある。
結論と関連性：このランダム化臨床試験において、シロスタゾールは認知機能低下を予防しなかったが、忍容性は良好であった。シロスタゾールの有効性は今後の試験で検証されるべきである。
試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier. NCT02491268
引用文献
Efficacy and Safety of Cilostazol in Mild Cognitive Impairment: A Randomized Clinical Trial
Satoshi Saito et al. PMID: 38048134 PMCID: PMC10696485 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.44938
JAMA Netw Open. 2023 Dec 1;6(12):e2344938. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.44938.
— 読み進める https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38048134/
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