SARS-CoV-2経鼻ワクチンの効果はどのくらいなのか？
弱毒化インフルエンザウイルスベクターを用いたSARS-CoV-2経鼻ワクチン（dNS1-RBD, Pneucolin; Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise, Beijing, China）は、動物モデルにおいて長期間にわたる広範な予防効果を示したことが報告されています。しかし、ヒトを対象とした臨床試験における検証は充分であありません。
そこで今回は、COVID-19粘膜ワクチンであるdNS1-RBDの安全性と有効性（免疫原性ではない）を評価したCOVID-19-PRO-003試験の結果をご紹介します。
本試験は、4カ国（コロンビア、フィリピン、南アフリカ、ベトナム）の33施設（私立または公立病院、臨床研究センター、疾病管理予防センター）で、多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照適応デザイン第3相試験が行われました。試験参加者は、SARS-CoV-2に感染したことがなく、スクリーニング時にSARS-CoV-2のワクチン接種歴がないか、登録の6ヵ月以上前に他のSARS-CoV-2ワクチンを少なくとも1回接種している男性および非妊娠女性（18歳以上）が適格者とされました。参加資格のある成人は、dNS1-RBDまたはプラセボを14日間隔で2回経鼻接種する群（接種1回あたり0.2mL、鼻腔あたり0.1mL）にランダムに割り付けられました（1:1）。ブロックランダム化は、インタラクティブなWeb応答システムによって行われ、施設、年齢層（18～59歳または60歳以上）、SARS-CoV-2ワクチン接種歴によって層別化されました。すべての参加者、治験責任医師、検査施設スタッフは治療割り付けについてマスクされていました。
本試験の主要アウトカムは、安全集団におけるdNS1-RBDの安全性（すなわち、dNS1-RBDまたはプラセボを少なくとも1回投与された人）、およびper protocol集団における2回目の接種後15日以上経過してからRT-PCRで確認された症候性SARS-CoV-2感染に対する有効性（2回接種され、2回目の接種後15日以上経過観察され、プロトコールに大きな逸脱がなかった人）でした。成功基準は、ワクチンの有効性が30％以上であることとされました。
試験結果から明らかになったことは？
2021年12月16日から2022年5月31日の間に、41,620例の参加者が適格かどうかのスクリーニングを受け、31,038例の参加者が登録され、ランダムに割り付けられました（ワクチン群 15,517例、プラセボ群 15,521例）。少なくとも1回接種を受けた30,990例（ワクチン 15,496例、プラセボ 15,494例）が安全性解析の対象となりました。その結果、好ましい安全性プロファイルが示され、最も一般的な局所的有害反応は鼻出血（ワクチン接種者 15,500例中578例［3.7％］、プラセボ接種者 15,490例中546例［3.5％］）であり、最も一般的な全身的反応は頭痛（ワクチン接種者 829例［5.3％］、プラセボ接種者 797例［5.1％］）でした。ワクチン群とプラセボ群の参加者間で副反応の発生率に差は認められませんでした。また、ワクチン接種に関連した重篤な有害事象や死亡例は認められませんでした。
| ワクチン群 | プラセボ群 | 全体的なワクチン有効率 | |
| オミクロン変異株による症候性SARS-CoV-2感染 | 1.6％ | 2.3％ | 28.2％ （95％信頼区間 3.4～46.6） |
2回接種を受けた30,290例の参加者のうち、25,742例がプロトコルごとの有効性解析に組み入れられました（ワクチン 12,840例、プラセボ 12,902例）。ワクチン接種歴に関係なく、オミクロン変異株による症候性SARS-CoV-2感染が確認されたのは、ワクチン群で1.6％、プラセボ群で2.3％であり、全体的なワクチン有効率は28.2％（95％信頼区間 3.4～46.6）、追跡期間中央値は161日でした。
コメント
基本的な感染予防対策の一つにワクチンがありますが、筋肉内投与による侵襲性の高さから、より侵襲性の低い投与経路の開発が求められています。
鼻粘膜には、顔面動脈と上顎動脈の分岐を含んでいる内頸動脈と外頸動脈の両者の分岐から血液が供給されることから、鼻粘膜の下には高密度の毛細血管が発達しています。このため、経鼻投与された薬物は粘膜固有層に到達した後に鼻粘膜下部の鼻血管に吸収され、薬物が全身循環に入ることが知られています。
経鼻接種ができるインフルエンザワクチンは既に開発され上市されていますが、SARS-CoV-2については、開発段階にあります。
さて、第3相二重盲検ランダム化比較試験の結果、SARS-CoV-2経鼻ワクチン（dNS1-RBD）は、あらかじめ定義された有効性の成功基準である30%を満たせませんでした。しかし、一次予防接種としても異種ブースターとしても、オミクロン変種に対して良好な忍容性と予防効果（28.2%）を示しました。
安全性に対しても大きな懸念がないことから、ワクチンの選択肢の一つになると考えられますが、追試が求められます。また、既存のワクチンとの比較や小児での検証も行われるとより接種対象者が明確になると考えられます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、SARS-CoV-2経鼻ワクチン（dNS1-RBD）は、あらかじめ定義された有効性の成功基準を満たさなかったが、一次予防接種としても異種ブースターとしても、オミクロン変種に対して良好な忍容性と予防効果を示した。
根拠となった試験の抄録
背景：弱毒化インフルエンザウイルスベクターを用いた経鼻SARS-CoV-2ワクチン（dNS1-RBD, Pneucolin; Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise, Beijing, China）は、動物モデルにおいて長期間にわたる広範な予防効果を示し、我々の知る限り、ヒト臨床試験を開始した最初のCOVID-19粘膜ワクチンであるが、その有効性はまだ不明である。我々は、COVID-19に対するdNS1-RBDの安全性と有効性（免疫原性ではない）を評価することを目的とした。
方法：4カ国（コロンビア、フィリピン、南アフリカ、ベトナム）の33施設（私立または公立病院、臨床研究センター、疾病管理予防センター）で、多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照適応デザイン第3相試験を行った。SARS-CoV-2に感染したことがなく、スクリーニング時にSARS-CoV-2のワクチン接種歴がないか、登録の6ヵ月以上前に他のSARS-CoV-2ワクチンを少なくとも1回接種している男性および非妊娠女性（18歳以上）を適格者とした。参加資格のある成人は、dNS1-RBDまたはプラセボを14日間隔で2回経鼻接種する群（接種1回あたり0.2mL、鼻腔あたり0.1mL）にランダムに割り付けられた（1:1）。ブロックランダム化は、インタラクティブなWeb応答システムによって行われ、施設、年齢層（18～59歳または60歳以上）、SARS-CoV-2ワクチン接種歴によって層別化された。すべての参加者、治験責任医師、検査施設スタッフは治療割り付けについてマスクされた。
主要アウトカムは、安全集団におけるdNS1-RBDの安全性（すなわち、dNS1-RBDまたはプラセボを少なくとも1回投与された人）、およびper protocol集団における2回目の接種後15日以上経過してからRT-PCRで確認された症候性SARS-CoV-2感染に対する有効性（すなわち、2回接種され、2回目の接種後15日以上経過観察され、プロトコールに大きな逸脱がなかった人）であった。成功基準は、ワクチンの有効性が30％以上であることとした。本試験は中国臨床試験登録（ChiCTR2100051391）に登録され、終了している。
調査結果：2021年12月16日から2022年5月31日の間に、41,620例の参加者が適格かどうかのスクリーニングを受け、31,038例の参加者が登録され、ランダムに割り付けられた（ワクチン群 15,517例、プラセボ群 15,521例）。少なくとも1回接種を受けた30,990例（ワクチン 15,496例、プラセボ 15,494例）が安全性解析の対象となった。その結果、好ましい安全性プロファイルが示され、最も一般的な局所的有害反応は鼻出血（ワクチン接種者 15,500例中578例［3.7％］、プラセボ接種者 15,490例中546例［3.5％］）であり、最も一般的な全身的反応は頭痛（ワクチン接種者 829例［5.3％］、プラセボ接種者 797例［5.1％］）であった。ワクチン群とプラセボ群の参加者間で副反応の発生率に差は認められなかった。ワクチン接種に関連した重篤な有害事象や死亡例は認められなかった。2回接種を受けた30,290例の参加者のうち、25,742例がプロトコルごとの有効性解析に組み入れられた（ワクチン 12,840例、プラセボ 12,902例）。接種歴に関係なく、オミクロン変異株による症候性SARS-CoV-2感染が確認されたのは、ワクチン群で1.6％、プラセボ群で2.3％であり、全体的なワクチン有効率は28.2％（95％信頼区間 3.4～46.6）、追跡期間中央値は161日であった。
解釈：本試験は、あらかじめ定義された有効性の成功基準を満たさなかったが、SARS-CoV-2経鼻ワクチン（dNS1-RBD）は、一次予防接種としても異種ブースターとしても、オミクロン変種に対して良好な忍容性と予防効果を示した。
資金提供：北京万泰生物薬業企業、国家科学技術主要プロジェクト、中国国家自然科学基金、福建省科学技術計画プロジェクト、福建省自然科学基金、厦門科学技術計画特別プロジェクト、ビル＆メリンダ・ゲイツ財団、中国教育部、厦門大学、厦門大学フィールドワーク基金
引用文献
Safety and efficacy of the intranasal spray SARS-CoV-2 vaccine dNS1-RBD: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
Fengcai Zhu et al. PMID: 37979588 DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00349-1
Lancet Respir Med. 2023 Nov 15:S2213-2600(23)00349-1. doi: 10.1016/S2213-2600(23)00349-1. Online ahead of print.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37979588/
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