根拠となった試験の抄録
背景：経口非ペプチド性グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬であるオルフォルグリプロンは、2型糖尿病および肥満症治療薬として開発中である。我々は、2型糖尿病患者において、オルフォルルグリプロンとプラセボまたはデュラグルチドとの有効性および安全性を比較検討した。
方法：この26週間の第2相二重盲検ランダム化多施設共同試験において、米国、ハンガリー、ポーランド、スロバキアの45施設（民間クリニック、病院、研究センター）から参加者を募集した。メトホルミンの併用または非併用で食事療法と運動療法を受けており、糖化ヘモグロビン（HbA1c）が7.0〜10.5％、BMIが23kg/m2以上で安定している18歳以上の2型糖尿病の成人参加者がランダムに割り付けられ、プラセボ、デュラグルチド1.5mgを週1回投与、またはオルフォルグリプロン3mg、12mg、24mg、36mg（群1）、36mg（群2）、45mg（群1）、45mg（群2）を1日1回投与された（5:5:5:5:5:3:3:3:3）。36mgと45mgの各コホートについて、2つの異なる用量漸増レジメンが評価された。参加者は試験薬、デュラグルチド、プラセボについてマスクされた。
主要評価項目は、26週目におけるオルフォルグリプロンとプラセボのHbA1cのベースラインからの平均変化であった。有効性は、試験薬を少なくとも1回投与されたランダム割付けされた参加者全員を対象とし、試験薬の恒久的中止またはレスキュー薬開始後のデータは除外して解析した。安全性は、試験治療を少なくとも1回受けたすべての参加者を対象に解析した。
本試験はClinicalTrials.gov（NCT05048719）に登録され、終了している。
所見：2021年9月15日から2022年9月30日の間に、569例の参加者がスクリーニングを受け、383例が登録され、ランダムに各群に割り付けられた。352例（92％）が試験を完了し、303例（79％）が26週間の治療を完了した。ベースライン時の平均年齢は58.9歳、HbA1cは8.1％、BMIは35.2kg/m2、226例（59％）が男性、157例（41％）が女性であった。投与26週目におけるHbA1cの平均変化率は、プラセボが -0.43％、デュラグルチドが -1.10％であったのに対し、オルフォルグリプロンでは最大 -2.10％（プラセボ調整後 -1.67％）であった。HbA1cの減少はプラセボに対してオルフォグリプロンで統計学的に優れていた（推定治療差 -0.8％ 〜 -1.7％）。26週目の平均体重の変化は、プラセボが-2.2kg（-3.6 ～ -0.7）、デュラグルチドが-3.9kg（-5.3 ～ -2.4）であったのに対し、オルフォルグリプロンでは最大-10.1kg（95％信頼区間 -11.5 ～ -8.7、プラセボ調整値 7.9kg［-9.9 ～ -5.9］）であった。試験治療下で発現した有害事象の発生率は、オルフォルグリプロン投与群で61.8％〜88.9％であったのに対し、プラセボ投与群では61.8％、デュラグルチド投与群では56.0％であった。大部分は軽度から中等度の胃腸障害（オルフォルグリプロン投与群 44.1%〜70.4%、プラセボ投与群 18.2%、デュラグルチド投与群 34.0%）であった。オルフォルグリプロン投与群では3例、デュラグルチド投与群では1例に臨床的に有意な低血糖（<54mg/dL [<3mmol/L] ）が認められ、重篤な低血糖を認めた参加者はいなかった。死亡例はプラセボ群で1例であり、試験治療とは無関係であった。
解釈：この第2相試験では、新規の経口非ペプチド性GLP-1受容体作動薬であるオルフォルグリプロンが12mg以上の用量で、プラセボまたはデュラグルチドと比較してHbA1cおよび体重の有意な減少を示した。有害事象のプロフィールは、同様の開発段階にある他のGLP-1受容体作動薬と同様であった。オルフォルグリプロンは、注射用GLP-1受容体作動薬や経口セマグルチドに代わる治療薬として、2型糖尿病患者の治療目標達成のための負担の少ない投与が期待される。
資金提供：イーライリリー・アンド・カンパニー
引用文献
Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study
Juan P Frias et al. PMID: 37369232 DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01302-8
Lancet. 2023 Jun 23;S0140-6736(23)01302-8. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01302-8. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37369232/
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