Dabigatran etexilate for the treatment of acute venous thromboembolism in children (DIVERSITY): a randomised, controlled, open-label, phase 2b/3, non-inferiority trial
Prof Jacqueline Halton et al.
ClinicalTrials.gov.: NCT01895777
PMID: 未
Funding: Boehringer Ingelheim.
背景
ダビガトラン エテキシラートは、小児の静脈血栓塞栓症に対する標準治療の限界を克服する可能性のある直接経口抗凝固薬（DOAC）である。
本臨床試験の目的は、小児におけるダビガトラン投与アルゴリズムの妥当性、および静脈血栓塞栓症治療における標準治療と比較して、そのアルゴリズムに従い投与したダビガトランの有効性と安全性を検討することであった。
方法
DIVERSITY試験は、ランダム化、対照、オープンラベル、パラレルグループ、第2b/3相非劣性試験で、26ヵ国の65施設で実施された。
急性静脈血栓塞栓症で18歳未満の小児を対象とした標準治療（低分子ヘパリン、未分割ヘパリン、ビタミンK拮抗薬またはフォンダパリン）と小児用経口ダビガトラン投与レジメン（年齢調整済み、体重調整済みのノモグラム）が比較された。
患者は1：2（標準治療：ダビガトラン）でランダムに割り付けられ、インタラクティブ・レスポンス・テクノロジーにより年齢別（12歳以上18歳未満、2歳以上12歳未満、生後2歳未満）に層別化された。
主要複合有効性エンドポイント（intention-to-treat解析）は、血栓が完全に消失した小児の割合、再発静脈血栓塞栓症および静脈血栓塞栓症関連死からの解放であった。
絶対差の非劣性マージンは20％とした。
副次評価項目は安全性（大出血イベント[治療セットでのtime-to-event解析]により決定）、薬物動態-薬力学的関係（記述的解析）であった。
所見
・2014年2月18日から2019年11月14日までの間に小児 328例が登録された。このうち267例がランダムに割り付けられ（標準治療群 90例[34％]、ダビガトラン群 177例[66％]）、解析に含まれた。
・標準治療群への曝露日数は中央値 85.0日（IQR 80.0〜90.0）、ダビガトラン群への曝露日数は中央値 84.5日（78.0〜89.0）であった。
・標準治療群とダビガトラン投与群で複合的有効性エンドポイントを満たした小児の割合は類似していた。
★標準治療 90例中38例［42％］ vs. ダビガトラン 177例中81例［46％］
★マンテル-ヘンスツェル加重差 -0-04、90％CI -0.14～0.07、非劣性についてはp<0.0001
・治療中の出血イベントは、標準治療を受けている90例中22例（24％）、ダビガトランを受けている176例中38例（22％）で報告された。
★ハザード比[HR] 1.15、95％CI 0.68～1.94、p=0.61
・大出血イベントは両群間で同様であった。
★標準治療群 90例中2例［2％］ vs. ダビガトラン 176例中4例［2％］
★HR 0.94、95％CI 0.17～5.16、p=0-95
・薬物動態-薬力学曲線は、ダビガトラン血漿総濃度と希釈トロンビン時間とエカリン凝固時間との間に線形関係、活性化部分トロンボプラスチン時間との間に非線形関係を示した。この曲線は成人の場合と同様であった。
・重篤な有害事象は、標準治療を受けた90例中18例（20％）、ダビガトラン投与を受けた176例中22例（13％）で報告された。最も多かった重篤な有害事象は、血管障害（標準治療 90例中3例［3％］ vs. ダビガトラン 176例中2例［1％］）、消化器障害（標準治療 90例中2例［2％］ vs. ダビガトラン 176例中5例［3％］）であった。
・標準治療群では治療上の死亡が1件発生した（後腹膜出血、治験責任医師は治療との因果関係とは判定していない）。
解釈
静脈血栓塞栓症を有する出生から18歳未満の小児を対象に、年齢調整済みおよび体重調整済みのダビガトラン投与アルゴリズムが適切であった。
ダビガトランは有効性の点で標準治療と比較して劣るものではなく、成人と同様の薬物動態-薬力学的関係を有しており、標準治療の代替薬として適している可能性があると考えられた。
コメント
背景
小児の急性静脈血栓塞栓症の発生率は、中心静脈ラインの使用増加、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症と肺塞栓症）の検出のためのより高い感度につながる画像技術の洗練、深刻な状況からの生存確率の向上など、支持療法の進歩により過去20年間で急激に増加しています。成人とは異なり、小児の静脈血栓塞栓症は最大で95%の症例で誘発され（主に中心静脈ライン使用、がん、集中治療入院を必要とする疾患、全身感染症、先天性心疾患などの重篤な基礎疾患が原因）、かなりの罹患率と死亡率と関連していることが報告されています。
小児の急性静脈血栓塞栓症に対する標準治療
小児の急性静脈血栓塞栓症を治療するための標準治療は、低分子ヘパリン（LMWH）、未分割ヘパリン（UFH）、フォンダパリン、またはビタミンK拮抗薬（VKA）を計3ヵ月間投与します（3ヵ月間の治療後も静脈血栓塞栓症の危険因子が持続し、予防的レジメンを継続する臨床的必要性がある場合を除く）。
標準治療はいくつかの要因によって妨げられています；経口剤の不足による非経口投与の必要性（UFHおよびLMWH）、薬物動態の変化（VKAおよびUFH）、アンチトロンビン濃度への依存性（UFHおよびLMWH）、頻繁な検査室でのモニタリングの必要性（VKA、UFHおよびLMWH）、ヘパリン誘発性血小板減少症のリスク（UFHおよびLMWH）、および複数の食物と薬物の相互作用（VKA）です。
これまでの研究結果は？
2020年には、急性静脈血栓塞栓症の治療および小児における静脈血栓塞栓症の再発予防における直接経口抗凝固薬（DOACs）のランダム化データが発表されており、追加試験が進行中です（ClinicalTrials.gov NCT02464969およびNCT02798471）。小児の静脈血栓塞栓症の管理は、成人の静脈血栓塞栓症臨床試験データからの外挿が続いていますが、これは血栓症のある小児における試験の設計と管理に大きな課題があることも理由の一つです。
欧州医薬品庁（EMA）と米国食品医薬品局（FDA）は、成人から小児への有効性の外挿は認めていますが、小児の未熟な薬物クリアランスメカニズムやその他の発達の変化が薬物毒性に影響を与える可能性があるため、両規制当局は小児の安全性試験を推奨しています。
経口直接投与のトロンビン阻害剤であるダビガトラン・エテキシレートは、成人の静脈血栓塞栓症の治療および二次予防に有効であり、承認されています。
RE-COVER試験では、ダビガトランは急性静脈血栓塞栓症の成人患者における静脈血栓塞栓症の再発予防において標準治療と比較して非劣性であり、出血のリスクが低く、有害事象の数も標準治療と同程度でした。
ダビガトランはアンチトロンビンとは独立しており、作用の即時発現と相殺があり、一般的に使用されている薬剤や食事との相互作用が少なく、主に腎臓を介して排泄されるため、小児の静脈血栓塞栓症における標準治療の限界を克服できる可能性があります。
腎機能を考慮した年齢調整済みおよび体重調整済みの投与量ノモグラムを用いて、小児を対象とした初期のダビガトラン試験では、静脈血栓塞栓症の成人に見られるものと同様の安全性、薬物動態、および薬物動態-薬力学的関係が示されました。
今回の試験で明らかになったことは？
さて、本試験結果によれば、静脈血栓塞栓症を有する出生から18歳未満の小児に対するダビガトランの使用は、標準治療と比較して、主要複合有効性エンドポイント（血栓が完全に消失した小児の割合、再発静脈血栓塞栓症および静脈血栓塞栓症関連死からの解放）の発生は同様であり、非劣性が認められました。
また安全性について、出血イベントに大きな差は認められませんでした。
小児においても有効性と安全性が確認されました。本試験結果のみを基に適応症が追加されるかは不明ですが、今後、適応が追加される可能性は高いと考えます。
2020年12月現在、本邦で承認されているダビガトラン（プラザキサ®️）の効能又は効果は成人に対する「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」のみです。小児に対する適応は有していませんので、適応外使用となり、注意が必要です。
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