心血管疾患を有する2型糖尿病患者に対するDPP-4阻害剤、GLP-1受容体作動薬、SGLT-2阻害剤の効果はどのくらい？（SR&MA; Cochrane Database Syst Rev. 2021） | 2022年1月22日

心血管疾患（CVD）既往を有する2型糖尿病に対する各薬剤の有効性は？
試験結果から明らかになったことは？
コメント
✅まとめ✅ 確実性が中程度から高いエビデンスを用いた標準メタ解析とネットワークメタ解析の結果から、GLP-1RAとSGLT2iは、CVDが確立している2型糖尿病集団におけるCVD死亡率および全死亡率のリスクを低減する可能性が高いことが示唆された。
根拠となった試験の抄録
引用文献
関連記事

心血管疾患（CVD）既往を有する2型糖尿病に対する各薬剤の有効性は？

心血管疾患（CVD）は世界的な主要死因の一つです。近年、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤（DPP4i）、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）、ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤（SGLT2i）が2型糖尿病患者の治療に認可されました。メトホルミンは依然として2型糖尿病患者に対する第一選択薬ですが、最近、DPP4i、GLP-1RAおよびSGLT2iがCVD既知の患者に対して良い影響を与えることを示す一連のエビデンスが出現してきました。しかし、各薬効クラスの効果を比較した試験は充分ではありません。

そこで今回は、CVD発症患者におけるDPP4i、GLP-1RA、SGLT2iの有益性と有害性に関するエビデンスをネットワークメタ解析により体系的にレビューした試験の結果をご紹介します。

本コクランレビューの対象となったデータベースは、CENTRAL、MEDLINE、Embase、the Conference Proceedings Citation Index、臨床試験登録でした。CVDが確立された参加者を含むDPP4i、GLP-1RA、またはSGLT2iを研究するランダム化対照試験（RCT）が解析の対象となりました。
評価項目は、CVD死亡率、致死性および非致死性心筋梗塞、致死性および非致死性脳卒中、全死亡率、心不全による入院、安全性でした。

試験結果から明らかになったことは？

31件の研究（287件中）を対象とし、そのうち20件の研究（129,465人）のデータをプールしてメタ解析が行われました。コクランのバイアスリスク評価ツールを用いると、含まれる研究の大半はバイアスリスクが低いものでした。プールされた20試験のうち、6試験はDPP4i、7試験はGLP-1RA、残りの7試験はSGLT2iを評価していました。以下に記載するすべてのアウトカムデータは、最も長いフォローアップ期間で報告されています。

【1. DPP4iとプラセボの比較】

レビューによると、DPP4iは有効なアウトカムのリスクを減少させないことが示唆されました；CVD死亡率（OR 1.00、95％CI 0.91～1.09；確実性の高いエビデンス）、心筋梗塞（OR 0.97、95％CI 0.88～1.08；確実性の高いエビデンス）、脳卒中（OR 1.00、95％CI 0.87～1.14；確実性の高いエビデンス）および全死因死亡（OR 1.03、95％CI 0.96～1.11；確実性の高いエビデンス）。

DPP4iはおそらく、HFによる入院を減少させないようでした（OR 0.99、95％CI 0.80〜1.23；確実性が中程度のエビデンス）。また、腎機能悪化リスクを増加させない可能性があり（OR 1.08、95％CI 0.88～1.33；確実性の低いエビデンス）、おそらく骨折（OR 1.00、95％CI 0.83～1.19；確実性が中程度のエビデンス）または低血糖（OR 1.11、95％CI 0.95～1.29；確実性が中程度のエビデンス）のリスクは増加させないようでした。一方、膵炎のリスクを増加させる可能性の高さが示されました（OR 1.63、95％CI 1.12～2.37；確実性が中程度のエビデンス）。

【2. GLP-1RAとプラセボの比較】

GLP-1RAは、CV死亡率（OR 0.87、95％CI 0.79～0.95；確実性の高いエビデンス）、全死亡率（OR 0.88、95％CI 0.82～0.95、確実性の高いエビデンス）および脳卒中（OR 0.87、95％CI 0.77～0.98、確実性の高いエビデンス）を低減することを示しました。GLP-1RAは、おそらく心筋梗塞（OR 0.89、95％CI 0.78〜1.01；確実性が中程度のエビデンス）およびHFの入院（OR 0.95、95％CI 0.85〜1.06；確実性の高いエビデンス）のリスクを減少させないようでした。

GLP-1RAは、腎機能悪化のリスクを低減する可能性があるものの（OR 0.61、95％CI 0.44～0.84；確実性が低いエビデンス）、膵炎には影響を与えない可能性が示されました（OR 0.96、95％CI 0.68～1.35；確実性が低いエビデンス）。低血糖と骨折に対するGLP-1RAの効果については不明でした。

【3. SGLT2iとプラセボの比較】

このレビューでは、SGLT2iがおそらくCV死亡率（OR 0.82、95％CI 0.70～0.95、確実性が中程度のエビデンス）、全死亡（OR 0.84、95％CI 0.74～0.96、確実性が中程度のエビデンス）、およびHF入院（OR 0.65、95%CI 0.59〜0.71; 確実性が高いエビデンス）リスクを低減させることが示されています。一方、おそらく心筋梗塞（OR 0.97、95％CI 0.84～1.12；確実性が高いエビデンス）、脳卒中（OR 1.12、95％CI 0.92～1.36；確実性が中程度のエビデンス）リスクを低減させないようでした。治療の安全性に関しては、SGLT2iは、腎機能悪化の発生率をおそらく減少させ（OR 0.59、95％CI 0.43〜0.82；確実性が中程度のエビデンス）、低血糖（OR 0.90、95％CI 0.75～1.07；確実性が中程度のエビデンス）または骨折（OR 1.02、95％CI 0.88～1.18；確実性が高いエビデンス）、膵炎（OR 0.85、95％CI 0.39～1.86；確実性が低いエビデンス）に影響を与えない可能性が示されました。

【4. ネットワークメタ分析】

各クラスの薬剤間の直接比較を確認できなかったため、ネットワークメタ分析から得られた知見は、新しい洞察にとどまりました。ネットワークメタ解析で得られたほぼすべての知見は、標準メタ解析で得られた知見と一致しています。GLP-1RAはプラセボと比較して脳卒中リスクを減少させない可能性があり（OR 0.87、95%CrI 0.75〜1.0；確実性が中程度のエビデンス）、標準的なペアワイズメタ解析と比較して同様のオッズ推定値と広い95%Crlが示されました。また、間接的な推定値も3つの薬効クラスでの比較をサポートしていました。SGLT2iは、CVDと全死因死亡率において最も優れていると評価されました。

2型糖尿病患者では心血管イベントの発生リスクが高いことから、心血管イベントを抑制できる薬剤の使用が求められます。海外の診療ガイドラインでは、患者の背景リスクによりSGLT2阻害薬あるいはGLP-1受容体作動薬の使用が推奨されています。

さて、コクランレビューの結果によれば、心血管疾患（CVD）の既往を有するが確立している2型糖尿病集団におけるCVD死亡率および全死亡率に対して、SGLT2阻害薬あるいはGLP-1受容体作動薬の使用によりリスクが低減する可能性の高さが示唆されました。一方で、DPP4阻害薬はCVD死亡率を含め有効なアウトカムのリスクを減少させないことが示唆されました。また、ネットワークメタ分析の結果、間接的な比較において、SGLT2iがCVDと全死因死亡率のリスク低減において最も優れていると評価されました。

SGLT2阻害薬は、心不全や慢性腎臓病（CKD）に対する有効性（心不全による入院、eGFR推移や透析導入などの腎関連アウトカム）も示されていることから、使用されるケースが増えています。ハードアウトカムであるCVDと全死因死亡率のリスク低減において最も優れている点は高く評価できます。安全性については、個々の患者における評価が求められますが、CVD既往を有する2型糖尿病患者においては、SGLT2阻害薬を優先して使用しても良いのかもしれません。

ただし、これまで行われた臨床試験では、単剤治療による報告はほとんどありません。基礎治療としてメトホルミン等の薬剤が併用されていますので、個々の臨床試験の患者背景も確認する必要があると考えられます。

✅まとめ✅ 確実性が中程度から高いエビデンスを用いた標準メタ解析とネットワークメタ解析の結果から、GLP-1RAとSGLT2iは、CVDが確立している2型糖尿病集団におけるCVD死亡率および全死亡率のリスクを低減する可能性が高いことが示唆された。

根拠となった試験の抄録

背景：心血管疾患（CVD）は世界的な主要死因の一つである。近年、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤（DPP4i）、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）、ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤（SGLT2i）が2型糖尿病患者の治療に認可された。メトホルミンは依然として2型糖尿病患者に対する第一選択薬であるが、最近、DPP4i、GLP-1RAおよびSGLT2iがCVD既知の患者に対して良い影響を与えることを示す一連のエビデンスが出現してきた。

目的：CVD発症患者におけるDPP4i、GLP-1RA、SGLT2iの有益性と有害性に関するエビデンスをネットワークメタ解析により体系的にレビューすること。

検索方法：2020年7月16日にCENTRAL、MEDLINE、Embase、the Conference Proceedings Citation Indexを検索した。また、2020年8月22日に臨床試験登録の検索を行った。言語や出版状況による制限は行わなかった。

選択基準：CVDが確立された参加者を含むDPP4i、GLP-1RA、またはSGLT2iを研究するランダム化対照試験（RCT）を検索した。
評価項目は、CVD死亡率、致死性および非致死性心筋梗塞、致死性および非致死性脳卒中、全死亡率、心不全による入院、安全性とした。

データの収集と解析：3名のレビュー著者が独立して検索結果をスクリーニングし、適格な研究を特定し、研究データを抽出した。エビデンスの確実性を評価するためにGRADEアプローチを使用した。標準的なペアワイズメタ解析と、実質的な均質性があると評価した研究をプールしたネットワークメタ解析を行った。また、研究特性や潜在的な効果修飾因子がレビュー結果の頑健性にどのように影響するかを調べるために、サブグループ解析と感度解析を行った。本研究では、オッズ比（OR）および対数オッズ比（LOR）と、必要に応じてそれぞれの95％信頼区間（CI）および信頼区間（Crl）を用いて研究データを分析した。また、異質性が大きく、使用可能な形式で定量データを報告しなかった研究については、個々の所見とレビュー範囲との関連性を議論するために、ナラティブシンセシスを実施した。

主な結果：31件の研究（287件中）を対象とし、そのうち20件の研究（129,465人）のデータをプールしてメタ解析を行った。コクランのバイアスリスク評価ツールを用いると、含まれる研究の大半はバイアスリスクが低いものであった。プールされた20試験のうち、6試験はDPP4i、7試験はGLP-1RA、残りの7試験はSGLT2iを評価していた。以下に記載するすべてのアウトカムデータは、最も長いフォローアップ期間で報告されている。
【1. DPP4iとプラセボの比較】
レビューによると、DPP4iは有効なアウトカムのリスクを減少させないことが示唆された。CVD死亡率（OR 1.00、95％CI 0.91～1.09；確実性の高いエビデンス）、心筋梗塞（OR 0.97、95％CI 0.88～1.08；確実性の高いエビデンス）、脳卒中（OR 1.00、95％CI 0.87～1.14；確実性の高いエビデンス）および全死因死亡（OR 1.03、95％CI 0.96～1.11；確実性の高いエビデンス）である。DPP4iはおそらく、HFによる入院を減少させない（OR 0.99、95％CI 0.80〜1.23；確実性が中程度のエビデンス）。DPP4iは、腎機能悪化リスクを増加させない可能性があり（OR 1.08、95％CI 0.88～1.33；確実性の低いエビデンス）、おそらく骨折（OR 1.00、95％CI 0.83～1.19；確実性が中程度のエビデンス）または低血糖（OR 1.11、95％CI 0.95～1.29；確実性が中程度のエビデンス）のリスクは増加させない。一方、膵炎のリスクを増加させる可能性が高かった（OR 1.63、95％CI 1.12～2.37；確実性が中程度のエビデンス）。
【2. GLP-1RAとプラセボの比較】
我々の知見では、GLP-1RAがCV死亡率（OR 0.87、95％CI 0.79～0.95；確実性の高いエビデンス）、全死亡率（OR 0.88、95％CI 0.82～0.95、確実性の高いエビデンス）および脳卒中（OR 0.87、95％CI 0.77～0.98、確実性の高いエビデンス）を低減することが示された。GLP-1RAは、おそらく心筋梗塞（OR 0.89、95％CI 0.78〜1.01；確実性が中程度のエビデンス）およびHFの入院（OR 0.95、95％CI 0.85〜1.06；確実性の高いエビデンス）のリスクを減少させない。GLP-1RAは、腎機能悪化のリスクを低減する可能性があるが（OR 0.61、95％CI 0.44～0.84；確実性が低いエビデンス）、膵炎には影響を与えない可能性がある（OR 0.96、95％CI 0.68～1.35；確実性が低いエビデンス）。低血糖と骨折に対するGLP-1RAの効果については不明である。
【3. SGLT2iとプラセボの比較】
このレビューでは、SGLT2iがおそらくCV死亡率（OR 0.82、95％CI 0.70～0.95、確実性が中程度のエビデンス）、全死亡（OR 0.84、95％CI 0.74～0.96、確実性が中程度のエビデンス）、およびHF入院（OR 0.65、95%CI 0.59〜0.71; 確実性が高いエビデンス）リスクを低減させることが示されている。一方、おそらく心筋梗塞（OR 0.97、95％CI 0.84～1.12；確実性が高いエビデンス）、脳卒中（OR 1.12、95％CI 0.92～1.36；確実性が中程度のエビデンス）リスクを低減させない。治療の安全性に関しては、SGLT2iは、腎機能悪化の発生率をおそらく減少させ（OR 0.59、95％CI 0.43〜0.82；確実性が中程度のエビデンス）、低血糖（OR 0.90、95％CI 0.75～1.07；確実性が中程度のエビデンス）または骨折（OR 1.02、95％CI 0.88～1.18；確実性が高いエビデンス）、膵炎（OR 0.85、95％CI 0.39～1.86；確実性が低いエビデンス）に影響を与えない可能性がある。
【4. ネットワークメタ分析】
各クラスの薬剤間の直接比較を確認できなかったため、ネットワークメタ分析から得られた知見は、新しい洞察にとどまった。ネットワークメタ解析で得られたほぼすべての知見は、標準メタ解析で得られた知見と一致している。GLP-1RAはプラセボと比較して脳卒中リスクを減少させない可能性があり（OR 0.87、95%CrI 0.75〜1.0；確実性が中程度のエビデンス）、標準的なペアワイズメタ解析と比較して同様のオッズ推定値と広い95%Crlが示された。また、間接的な推定値も3つのクラスでの比較をサポートしていた。SGLT2iは、CVDと全死因死亡率において最も優れていると評価された。

著者の結論：確実性が中程度から高いエビデンスを用いた標準メタ解析とネットワークメタ解析の結果から、GLP-1RAとSGLT2iは、CVDが確立している集団におけるCVD死亡率および全死亡率のリスクを低減する可能性が高いことが示唆された。今後、非糖尿病患者を対象とした試験により、血糖降下作用にかかわらず、これらの薬剤がどのように臨床転帰を改善するのか、そのメカニズムが明らかになると考えられる。

試験登録：ClinicalTrials.gov NCT03619213、NCT03087773、NCT03485222、NCT03057951、NCT04146155、NCT02917031、NCT02397421、NCT03574597、NCT03485092

引用文献

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, glucagon-like peptide 1 receptor agonists and sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for people with cardiovascular disease: a network meta-analysis
Takayoshi Kanie et al. PMID: 34693515 DOI: 10.1002/14651858.CD013650.pub2
Cochrane Database Syst Rev. 2021 Oct 25;10:CD013650. doi: 10.1002/14651858.CD013650.pub2.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34693515/

【SGLT2阻害薬による心血管・腎に対するリスク・ベネフィットの検証（主要RCTのメタ解析; Int J Cardiol. 2021）】