ACE阻害薬およびARB併用療法は、糖尿病性腎症の進行を抑制できるのか？
ほとんどの糖尿病患者では、糸球体濾過量（GFR）の漸進的な低下と並行して、アルブミン尿が経時的に増加していきます（PMID: 25943757, ERA-EDTA diabesity）。アルブミン尿の増加とGFRの低下はともに連続しています（PMID: 16871239）。しかし、従来の尿中アルブミン排泄量（urinary albumin excretion, UAE）の閾値である20または200μg/分の夜間採尿では、正常アルブミン尿患者において微量アルブミン尿、微量アルブミン尿患者では顕性アルブミン尿の発症がそれぞれ定義されています。毎年、2型糖尿病で正常アルブミン尿の患者の約2％が微量アルブミン尿に進行し（PMID: 15516697）、微量アルブミン尿の糖尿病患者の約3％が顕性アルブミン尿に進行します（PMID: 25943757、PMID: 11565519）。顕性アルブミン尿になると、GFRの低下が急激に加速し（PMID: 25943757）、罹患者の約15%から35%では、3年以上かけてGFRの低下が最終的に末期腎不全に至る可能性があります（PMID: 30793466, VALID試験）。
また、微量アルブミン尿は、顕性アルブミン尿の前段階に加えて、2型糖尿病患者における心血管疾患の早期罹患および早期死亡の強力かつ独立した予測因子でもあります（PMID: 9224218、PMID: 24558077）。したがって、微量アルブミン尿の発症および最終的に顕性アルブミン尿への進行を抑制、あるいは予防する戦略は、この集団における長期的な腎保護、さらには心保護につながると期待されます。
BErgamo NEphrologic Diabetes Complications Trial（BENEDICT）では、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤であるトランドラプリルの単剤投与、またはカルシウム拮抗薬であるベラパミルとの併用療法により、2型糖尿病と正常範囲アルブミン尿を有する高血圧患者1,204例を対象に、観察期間中央値3.6年の間、ベラパミル単剤またはプラセボと比較して、微量アルブミン尿の発生率が半減したことが明らかになりました（PMID: 15516697）。その効果は血圧のコントロールだけではなく、ベラパミルの追加投与によっても増強されませんでした（PMID: 15516697）。7年後に発表された同様の試験（Randomized Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention（ROADMAP）試験）では、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）であるオルメサルタンが、主に2型糖尿病と正常アルブミン尿を有する高血圧患者において、プラセボと比較して微量アルブミン尿の発症を23％遅らせました（PMID: 21388309）。この効果は、オルメサルタン治療を受けた患者の高血圧のコントロールが対照群に比べて優れていることが大きく影響していると考えられます。
その後、ACE阻害剤とARBがアルブミン尿に対して同様の作用を示すことが明らかになり、微量アルブミン尿（PMID: 11110735, CALM試験：カンデサルタン16mg+リシノプリル20mg）または顕性アルブミン尿（PMID: 16601562, レビュー）の2型糖尿病患者において、ACE阻害剤とARBの併用療法がACE阻害剤またはARBの単剤療法よりもアルブミン尿を効果的に減少させることが一貫して確認された様々な研究が行われました。一方、進行期の糖尿病性腎疾患を対象とした前向き試験では、併用療法はACE阻害薬やARBの単剤療法に比べて腎保護効果の追加はないとされています（PMID: 30793466, VALID試験、PMID: 22939518, PRONEDI試験：リシノプリル+イルベサルタン）。しかし、これらの知見は、腎機能の変化を予防可能な糖尿病性腎疾患の初期段階では、レニン・アンジオテンシン系（RAS）の二重阻害が単剤阻害よりも有効である可能性を否定するものではありませんでした（PMID: 28605498）。
そこで今回は、正常範囲アルブミン尿でエンドポイントへの進行リスクが高まっている2型糖尿病の高血圧患者を対象に、同程度のBPコントロールであれば、ACE阻害薬であるベナゼプリルとARBであるバルサルタンの併用療法が、ベナゼプリルまたはバルサルタンの単剤療法よりも効果的に微量アルブミン尿の発生を抑制するかどうかを評価した、前向きランダム化非盲検エンドポイント（PROBE）試験、VARIETY試験の結果をご紹介します。
試験概要
試験結果から明らかになったことは？
ベースラインの特徴は各群間で類似していました。中央値［四分位範囲 IQR］66ヵ月の追跡期間中に、併用療法を受けていた群 53/196例（27.0%）、ベナゼプリル投与群 57/203例（28.1%）、バルサルタン投与群 64/201例（31.8%）の患者が微量アルブミン尿に達しました。
加速時間モデルを用いて推定された加速因子（病気の進行を加速または遅らせる効果を定量化する加速因子）は、ベナゼプリルが併用療法と比較して1.410（95％CI 0.806〜2.467、P＝0.229）、ベナゼプリルがバルサルタンと比較して0.799（95％CI 0.422〜1.514、P＝0.492）、バルサルタンが併用療法と比較して1.665（95％CI 1.007〜2.746、P＝0.047）でした。
事前に定義した交絡因子を調整した後の推定加速因子は、ベナゼプリルと併用療法の比較で1.330（95％CI 0.784〜2.255、P＝0.290）、ベナゼプリルとバルサルタンの比較で1.051（95％CI 0.591〜1.866、P＝0.866）、バルサルタンと併用療法の比較で1.365（95％CI 0.873〜2.132、P＝0.172）でした。また、Cox回帰モデルを用いると、定義済みの特徴を調整した後でも、3つの治療レジメンで新規発症の微量アルブミン尿のハザードは同程度であることが示されました。
血圧コントロールは全グループで同等でした。併用療法群で高カリウム血症と低血圧がわずかに認められましたが、いずれの治療法も安全で忍容性も高いことが示されました。
主な研究上の限界（limitation）は、組み入れ時のアルブミン尿が予想より低かったことがあげられます。
コメント
糖尿病患者のアルブミン尿に対し、ACE阻害薬とARBの併用療法が行われることがありますが、この根拠となった臨床試験は限られており、治療を推奨するほどのデータはないと考えられます。また、アルブミン尿の初期においてACE阻害薬とARBの併用療法を検証した試験はありません。
さて、今回の試験結果によれば、正常範囲のアルブミン尿患者において、ベナゼプリル（10mg/日）とバルサルタン（160mg/日）の併用療法は、それぞれの単剤療法と比較して、微量アルブミン尿への進展を抑制できませんでした。
これまでの報告と同様、初期の正常範囲アルブミン尿を呈する2型糖尿病および高血圧患者においても、ACE阻害薬とARBの併用療法の有効性は、単剤療法と同程度であると考えられます。
eGFRやCcrの低下、アルブミン尿など腎機能低下に対する治療において、保護効果は降圧の程度に左右されている可能性が高いと考えられます。
✅まとめ✅ レニン・アンジオテンシン系（RAS）の二重遮断は、正常アルブミン尿の2型糖尿病患者の微量アルブミン尿の予防において、ベナゼプリルまたはバルサルタンの単剤療法と比較して推奨されない。
根拠となった試験の抄録
背景：アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）は、正常アルブミン尿の2型糖尿病患者の微量アルブミン尿を予防する。我々は、この2剤の併用療法が、ACE阻害剤やARBの単剤療法よりも微小アルブミン尿を予防できるかどうかを評価した。
方法：VARIETY試験は、同程度の血圧（BP）コントロール下で、ベナゼプリル（ARB）との併用療法が、微小アルブミン尿を予防するかどうかを評価した前向きランダム化非盲検試験（PROBE）である。イタリアのIstituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCSと8つの糖尿病内科または腎臓内科で2007年7月から2013年4月までに組み入れられた高正常アルブミン尿の2型糖尿病患者612例を対象に、同程度の血圧コントロール下で、ベナゼプリル（10mg/日）とバルサルタン（160mg/日）の併用療法が、ベナゼプリル（20mg/日）またはバルサルタン（320mg/日）の単独療法よりも効果的に微量アルブミン尿を予防するかどうかを評価する前向きランダム化非盲検エンドポイント試験（PROBE）である。微量アルブミン尿に進行するまでの時間を主要評価項目とした。解析はintention to treatで行った。
結果：ベースラインの特徴は各群間で類似していた。中央値［四分位範囲 IQR］66ヵ月の追跡期間中に、併用療法を受けていた群 53/196例（27.0%）、ベナゼプリル投与群 57/203例（28.1%）、バルサルタン投与群 64/201例（31.8%）の患者が微量アルブミン尿に達した。
加速時間モデルを用いて推定された加速因子は、ベナゼプリルが併用療法と比較して1.410（95％CI 0.806〜2.467、P＝0.229）、ベナゼプリルがバルサルタンと比較して0.799（95％CI 0.422〜1.514、P＝0.492）、バルサルタンが併用療法と比較して1.665（95％CI 1.007〜2.746、P＝0.047）であった。推定加速因子の群間差は、事前に定義された交絡因子を調整しても有意ではなかった。
血圧コントロールは全グループで同等であった。併用療法群で高カリウム血症と低血圧がわずかに認められたが、いずれの治療法も安全で忍容性も高かった。
主な研究上の制限は、組み入れ時のアルブミン尿が予想より低かったことである。
結論：治療法のリスク／ベネフィット・プロファイルは類似していた。レニン・アンジオテンシン系（RAS）の二重遮断は、正常アルブミン尿の2型糖尿病患者の微量アルブミン尿の予防において、ベナゼプリルまたはバルサルタンの単剤療法と比較して推奨されない。
試験登録：EudraCT 2006-005954-62; ClinicalTrials.gov NCT00503152
引用文献
Preventing microalbuminuria with benazepril, valsartan, and benazepril-valsartan combination therapy in diabetic patients with high-normal albuminuria: A prospective, randomized, open-label, blinded endpoint (PROBE) study
Piero Ruggenenti et al. PMID: 34260595 DOI: 10.1371/journal.pmed.1003691
PLoS Med. 2021 Jul 14;18(7):e1003691. doi: 10.1371/journal.pmed.1003691. eCollection 2021 Jul.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34260595/
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