心血管疾患の一次予防におけるスタチン系薬剤と有害事象との関連性はどのくらいですか？（RCTのNWM; BMJ. 2021） | 2021年8月13日

スタチンの有効性と安全性のバランスは？
試験結果から明らかになったことは？
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✅まとめ✅ スタチンの有益性と有害性のバランスは一般的に良好であることが示唆された。治療開始前に安全性の懸念を考慮してスタチンの種類や用量を調整することを支持するエビデンスは限られていた。
根拠となった試験の抄録
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スタチンの有効性と安全性のバランスは？

心血管疾患は、世界中で死亡率および罹患率の主要な原因となっています（WHO 2021年7月アクセス）。スタチン系薬剤は、心血管疾患のリスクを低減する効果があり、心血管疾患予防のためのフロントライン治療として臨床ガイドラインで推奨されています（NICE CG181、PMID: 30894318）。
しかし、臨床使用においては、筋肉障害、肝機能障害、腎不全、糖尿病、眼の症状など、様々な有害事象が報告されています（PMID: 24655568）。

これまでの研究では、スタチン治療の使用率と継続率の低さが示されており、その結果、何百万人もの患者が救命治療を受けられずにいる可能性があります（PMID: 27353418、PMID: 32936863、PMID: 19281917、PMID: 33827840）。このような使用率の低さは、潜在的な副作用への懸念が一因となっています（PMID: 27598664）。また、これらの懸念は、心血管疾患の既往歴のない無症候性患者の一次予防にスタチンを使用する場合に特に顕著になります。

心血管疾患の平均的なリスクが低いこれらの患者では、スタチンの絶対的なベネフィットは、心血管疾患の既往がある二次予防集団に比べて小さく、したがって、治療の利益と害のバランスはあまり好ましくないかもしれません（PMID: 31619406）。それにもかかわらず、最近のガイドラインでは、一次予防にスタチンを広く使用することが推奨されており、心血管疾患のリスクが低い多くの人々が治療の対象となり、副作用のリスクにさらされています（NICE CG181、PMID: 30894318、PMID: 25445333）。このように、スタチン系薬剤の投与対象者が増えることについては議論があり（PMID: 24149819）、一次予防集団におけるスタチン系薬剤の有益性と有害性のトレードオフを判断するためには、副作用のリスクをよりよく理解する必要があります。

一次予防におけるスタチンの使用を改善するための一つの可能な解決策は、層別化された治療戦略を適用し、有益性と有害性の間で最良のトレードオフを持つ患者に最適な治療を目標とすることであり（PMID: 17380152）、この戦略には、スタチンの種類と投与量を調整することが含まれます（PMID: 27713321）。現在、スタチン製剤の選択に関する推奨は、主に低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の低下効果に基づいています（PMID: 27838722）。しかし、スタチンの種類によって有益な作用と有害な作用をもたらす薬理学的メカニズムが異なることから、治療の安全性を考慮すると、有効性のみに基づいてスタチンの種類の力価を分類することは適切ではないかもしれません（PMID: 15198967、PMID: 31648563）。

副作用の用量反応関係を理解することは、一次予防におけるスタチンの最適な治療用量範囲を決定するのに役立ち、追加の利益はほとんどないが副作用を引き起こす可能性のある用量を避けることができます（PMID: 14630763、PMID: 29393975）。
これまでに行われたスタチンのシステマティックレビューの多くは、有効性または二次予防を対象としており、心血管疾患の既往のない患者における副作用の具体的なリスクを判断することは困難でした（PMID: 21920996、PMID: 23838105、PMID: 30712900）。
一次予防における有害性を検討したレビューでは、矛盾した結果が得られています。特に筋肉の問題については、定義が一貫しておらず、重症度の異なるさまざまな筋肉の状態が関与していました（PMID: 24388246、PMID: 27838722、PMID: 30716508、PMID: 31919804）。

そこで今回は、心血管疾患の既往のない成人を対象としたランダム化対照試験を系統的にレビューし、スタチンと有害事象との関連性を定量化し、スタチンの種類や用量によって関連性がどのように異なるかを検討したネットワークメタ解析の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは？

62件の試験が対象となり、120,456例の参加者が平均3.9年間追跡調査を受けました。

アウトカム	相対効果オッズ比（95%CI）	絶対リスク差（95%CI）
自己申告による筋肉症状（21試験）	1.06 （1.01～1.13）	15 （1～29）
肝機能障害（21試験）	1.33 （1.12～1.58）	8 （3～14）
腎不全（8試験）	1.14 （1.01～1.28）	12 （1～24）
眼の状態（6試験）	1.23 （1.04～1.47）	14 （2～29）
臨床的に確認された筋肉障害（25試験）	0.88 （0.62〜1.24）	0 （-1 〜 1）
糖尿病（9試験）	1.01 （0.88〜1.16）	1 （-10 〜 13）
心筋梗塞（22試験）	0.72 （0.66〜0.78）	-19 （-23 〜 -15）
脳卒中（17試験）	0.80 （0.72〜0.89）	9 （-12 〜 -5）
心血管疾患による死亡（22試験）	0.83 （0.76〜0.91）	-8 （-12 〜 -4）

スタチンは、自己申告による筋肉症状（21試験、オッズ比 1.06、95％信頼区間CI 1.01～1.13）；絶対的リスク差 15（1～29）、肝機能障害（21試験、オッズ比 1.33、95%CI 1.12～1.58）；絶対的リスク差 8（3～14）、腎不全（8試験、オッズ比 1.14、1.01～1.28）；絶対的リスク差 12（1～24）、眼の状態（6試験、オッズ比 1.23、1.04～1.47）；絶対的リスク差 14（2～29）のリスク上昇が示されましたが、臨床的に確認された筋肉障害や糖尿病との関連は認められませんでした。
リスクの増加は、主要な心血管イベントのリスクの減少を上回るものではありませんでした。

アトルバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチンはそれぞれいくつかの有害事象と関連していましたが、スタチンの種類による有意差はほとんど認められませんでした。肝機能障害に対するアトルバスタチンの効果については、Emaxの用量反応関係が確認されました（オッズ比 2.03、95%CI 1.03〜12.64）が、他のスタチンと有害事象の用量反応関係については結論が出ませんでした。

心血管疾患の既往を有する患者において、スタチン治療が推奨されています。しかし、一次治療におけるスタチンのリスク・ベネフィットについては明らかとなっていません。

さて、本試験結果によれば、心血管疾患の一次予防において、スタチンに起因する有害事象のリスクは低く、心血管疾患の予防効果を上回るものではありませんでした。有害事象としては肝機能障害のリスクが大きく、特にアトルバスタチンにおけるEmaxの用量反応関係が確認されました。心血管疾患のリスク低下とのバランスが求められますが、減量することで肝機能障害のリスク低下が見込めます。

まずはスタチンを最大用量まで増量し、その上でリスク・ベネフィットを判断した方が良いと考えられます。

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✅まとめ✅ スタチンの有益性と有害性のバランスは一般的に良好であることが示唆された。治療開始前に安全性の懸念を考慮してスタチンの種類や用量を調整することを支持するエビデンスは限られていた。

根拠となった試験の抄録

目的：心血管疾患の一次予防におけるスタチン系薬剤と有害事象との関連性を評価し、スタチン系薬剤の種類や投与量によって関連性がどのように異なるかを検討する。

デザイン：システマティックレビューおよびメタアナリシス。

データソース：過去のシステマティックレビューから研究を特定し、2020年8月までのMedline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trialsで検索した。

レビューの方法：心血管疾患の既往のない成人を対象としたランダム化対照試験で、スタチンと非スタチン対照を比較したもの、またはスタチンの種類や投与量が異なるものを比較したものを対象とした。

主要評価項目：主要アウトカムは、一般的な有害事象：自己申告の筋肉症状、臨床的に確認された筋肉障害、肝機能障害、腎機能障害、糖尿病、眼関連症状。
副次評価項目は、有効性の指標として、心筋梗塞、脳卒中、心血管疾患による死亡など。

データの統合：ペアワイズメタ解析を行い、スタチン系薬剤と非スタチン系対照薬剤間の各アウトカムのオッズ比と95％信頼区間を算出し、1年間の治療を受けた患者1万人当たりのイベント数の絶対リスク差を推定した。
異なる種類のスタチンの副作用を比較するために、ネットワークメタ解析を行った。Emaxモデルに基づくメタ解析を用いて、各スタチンの副作用の用量反応関係を検討した。

結果：62件の試験が対象となり、120,456例の参加者が平均3.9年間追跡調査を受けた。
スタチンは、自己申告による筋肉症状（21試験、オッズ比 1.06、95％信頼区間CI 1.01～1.13）；絶対的リスク差 15（1～29）、肝機能障害（21試験、オッズ比 1.33、95%CI 1.12～1.58）；絶対的リスク差 8（3～14）、腎不全（8試験、オッズ比 1.14、1.01～1.28）；絶対的リスク差 12（1～24）、眼の状態（6試験、オッズ比 1.23、1.04～1.47）；絶対的リスク差 14（2～29）のリスク上昇が示されたが、臨床的に確認された筋肉障害や糖尿病との関連は認められなかった。
リスクの増加は、主要な心血管イベントのリスクの減少を上回るものではなかった。
アトルバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチンはそれぞれいくつかの有害事象と関連していたが、スタチンの種類による有意差はほとんど認められなかった。
肝機能障害に対するアトルバスタチンの効果については、Emaxの用量反応関係が確認されたが、他のスタチンと有害事象の用量反応関係については結論が出なかった。

結論：心血管疾患の一次予防において、スタチンに起因する有害事象のリスクは低く、心血管疾患の予防効果を上回るものではなく、スタチンの有益性と有害性のバランスは一般的に良好であることが示唆された。治療開始前に安全性の懸念を考慮してスタチンの種類や用量を調整することを支持するエビデンスは限られていた。

システマティックレビュー登録：Prospero crd42020169955。

引用文献

Associations between statins and adverse events in primary prevention of cardiovascular disease: systematic review with pairwise, network, and dose-response meta-analyses
Ting Cai et al. PMID: 34261627 DOI: 10.1136/bmj.n1537
BMJ. 2021 Jul 14;374:n1537. doi: 10.1136/bmj.n1537.
ー続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34261627/

【力価換算表】スタチン系薬剤のLDLコレステロール低下作用に基づく力価換算表（ the ACC/AHA Guideline on Treatment of Blood Cholesterol 2013）