COVID-19患者におけるRAS阻害薬の影響とは？
COVID-19パンデミックは、世界中の医療システムに前例のない課題を突きつけています。2021年5月末までに世界で確認された患者数は1億6900万人以上で、300万～500万人以上が死亡しています（ジョンズ・ホプキンス大学）。COVID-19による死亡率は個人差が大きく（PMID: 32171076）、高齢であることや、心血管疾患、糖尿病、高血圧、慢性肺疾患、肥満などの合併症が主な素因とされています（PMID: 32091533、PMID: 32444366、PMID: 32640463）。
COVID-19の病原体であるSARS-CoV-2は、レニン・アンジオテンシン系（RAS）の重要な調節因子であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を介してヒトの細胞に侵入します（PMID: 32142651、PMID: 32264791、PMID: 27081112）。多くの臓器組織にACE2が広く発現していることから、COVID-19が肺以外にも心臓、消化管、中枢神経系など多くの臓器に影響を及ぼす全身性疾患であることが説明できます（PMID: 32264791、PMID: 32660650、PMID: 32227090）。 薬理学的にRASを阻害すると、心臓、腸、腎臓、泌尿器系などの臓器でACE2の発現が増加することが実験的に示唆されていますが（PMID: 16908757、PMID: 15897343、PMID: 32293672、PMID: 25534429、PMID: 19004932、PMID: 24842388）、相反する研究結果も報告されています（PMID: 32669323）。 これは、ACE2の発現が増加すると、SARS-CoV-2の標的受容体の利用可能性が高まり、COVID-19の進行に悪影響を及ぼす可能性があるというメカニズム上の考察に基づいており（PMID: 32171062、PMID: 32195824）、パンデミックの発生時に大きな懸念を抱かせました（PMID: 32091533、PMID: 32444366、PMID: 32640463）。 しかしながら、COVID-19では、抗炎症作用により、ACE2の発現増加が有益な効果をもたらす可能性もあります（PMID: 32246101）。したがって、RAS阻害剤によるACE2の発現増加がCOVID-19の臨床転帰に及ぼす正味の効果は不明です。
アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）とアンギオテンシン受容体拮抗薬（ARB）は最もよく処方される薬剤の一つであり、世界中で何百万人もの人々が治療を受けています（ESC、HFSA/ACC/AHA）。その後の観察研究では、RAS阻害剤とSARS-CoV-2感染のリスクやCOVID-19の重症度との間に関連性は認められませんでした（PMID: 32356627、PMID: 32356628）。しかし、これらの研究はランダム化されていないため、バイアスや交絡の重要な要因を排除することはできません（PMID: 32484612）。 したがって、COVID-19の患者に対してACEIまたはARBが有害か有益かを明確にするためには、厳密にコントロールされた無作為化試験が緊急に必要であるという幅広いコンセンサスが得られました（PMID: 32215613、PMID: 32484612）。
登録ベースのBRACE CORONA試験（PMID: 33464336）と対照的なREPLACE COVID試験（PMID: 33422263）の2つのランダム化試験が発表されており、COVID-19では慢性的なACEi/ARB療法を中止することで中立的な効果が得られることが示されました。しかし、ACEi/ARBの中止または継続による正味の効果は、介入のタイミングだけでなく、患者のベースラインリスクや年齢、コロナウイルス受容体の遺伝子変異（PMID: 32839119）、医療制度の違いなど、さまざまな要因に影響される可能性があります。
そこで今回は、症候性SARS-CoV-2感染患者において、慢性的なRAS阻害薬を中止することで利益を得ることができるという仮説を検証した欧州のACEI-COVID試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
2020年4月20日から2021年1月20日の間に、204例の患者（年齢中央値 75歳[IQR 66〜80]、女性 37％）を、RAS阻害薬を中止する群（n=104）と継続する群（n=100）にランダムに割り付けました。
30日以内において、中止群では104例中8例（8％）が死亡し、継続群では100例中12例（12％）が死亡しました（p=0.42）。主要評価項目については、中止群と継続群の間に有意差はみられませんでした（SOFAスコアの最大値の中央値[IQR] 0.00（0.00〜2.00） vs. 1.00（0.00〜3.00）、p＝0.12）。
RAS阻害薬の中止により、AUC-SOFAが0.00（0.00〜9.25） vs. 3.50（0.00〜23.50）、SOFAスコア平均値が0.00（0.00〜0.31） vs. 0.12（0.00〜0.78）、30日目のSOFAスコアが0.00（10.90%、0.00〜1.20） vs. 0.00（0.00〜24.00）、p=0.023と有意に低いことが明らかとなりました。
30日後には、中止群で11例（11％）、継続群で23例（23％）が、臓器機能障害の兆候（SOFAスコア1以上）を示すか、死亡しました（p＝0.017）。
機械的換気（10例（10％） vs. 8例（8％）、p＝0.87）および集中治療室への入室（20例（19％） vs. 18例（18％）、p＝0.96）については、中止群と継続群の間に有意な差はありませんでした。
コメント
2019年のCOVID-19パンデミック下において、ACE2タンパク発現とRAS阻害薬との関連性が報告されてきました。これは、COVID-19の病原体であるSARS-CoV-2は、ACE2を介してヒトの細胞に侵入すること、RAS阻害薬使用により各組織におけるACE2タンパク発現が増加すること、これら2つの知見に基づいています。
基礎研究では、RAS阻害薬がACE2タンパク発現を増加し、COVID-19の重症化を引き起こす可能性に注目が集まっていますが、実社会における影響は明らかとなっていません。これまでの報告では、多数の観察研究によりRAS阻害薬とCOVID-19重症化との関連性は示されていませんが、観察研究の結果は、多くの交絡因子の影響を受けていることから、ランダム化比較試験の実施が求められています。
さて、本試験結果によれは、COVID-19患者におけるRAS阻害剤の中止は、COVID-19の最大重症度（死亡）には影響しませんでした。一方で、副次評価項目ではあるものの、多臓器不全の評価法であるSOFAスコアは、RAS阻害薬の中止により、継続群と比較して、有意に減少していますので、より迅速で良好な回復をもたらす可能性があります。とはいえ、血圧コントロールや心血管イベントの抑制効果と、治療中止とのリスク・ベネフィットを考慮する必要があります。
エビデンスの集積が待たれるところです。今後の報告に期待。
✅まとめ✅ COVID-19患者におけるRAS阻害剤の中止は、COVID-19の最大重症度（死亡）には有意な影響を及ぼさなかった。
根拠となった試験の抄録
背景：ヒト細胞へのSARS-CoV-2の侵入には、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）が関与しており、この酵素はレニン・アンジオテンシン系（RAS）の阻害剤によって上昇する可能性がある。我々は、ACE阻害剤（ACEi）またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤（ARB）による慢性的な治療を中止することで、最近発症したCOVID-19の経過が緩和されるという仮説を検証することを目的とした。
方法：ACEI-COVIDは、オーストリアとドイツの35施設で行われたランダム化、対照、非盲検、並行群間比較試験である。18歳以上の患者で、最近の症候性SARS-CoV-2感染を呈し、ACEiまたはARBで慢性的に治療を受けている患者が登録された。患者は、30日間のRAS阻害剤の投与を中止する群と継続する群に1対1でランダムに割り付けられた。
主要評価項目は、30日以内の逐次臓器不全評価（SOFA）スコアの最大値で、死亡をSOFAスコアの最大値で採点した。
副次的評価項目は、死亡調整SOFAスコアの曲線下面積（AUC-SOFA）、SOFAスコアの平均値、集中治療室への入室、機械的換気、死亡とした。
解析は修正intention-to-treatベースで行われた。本試験はClinicalTrials.gov, NCT04353596に登録されている。
調査結果：2020年4月20日から2021年1月20日の間に、204例の患者（年齢中央値 75歳[IQR 66〜80]、女性 37％）を、RAS阻害薬を中止する群（n=104）と継続する群（n=100）にランダムに割り付けた。
30日以内において、中止群では104例中8例（8％）が死亡し、継続群では100例中12例（12％）が死亡した（p=0.42）。主要評価項目については、中止群と継続群の間に有意差はなかった（SOFAスコアの最大値の中央値[IQR] 0.00（0.00〜2.00） vs. 1.00（0.00〜3.00）、p＝0.12）。
RAS阻害薬の中止により、AUC-SOFAが0.00（0.00〜9.25） vs. 3.50（0.00〜23.50）、SOFAスコア平均値が0.00（0.00〜0.31） vs. 0.12（0.00〜0.78）、30日目のSOFAスコアが0.00（10.90%、0.00〜1.20） vs. 0.00（0.00〜24.00）、p=0.023と有意に低かった。
30日後には、中止群で11例（11％）、継続群で23例（23％）が、臓器機能障害の兆候（SOFAスコア1以上）を示すか、死亡した（p＝0.017）。機械的換気（10（10％） vs. 8（8％）、p＝0.87）および集中治療室への入室（20（19％） vs. 18（18％）、p＝0.96）については、中止群と継続群の間に有意な差はなかった。
解釈：COVID-19におけるRAS阻害剤の中止は、COVID-19の最大重症度には有意な影響を及ぼさなかったが、より迅速で良好な回復をもたらす可能性がある。継続するか中止するかの判断は、リスクプロファイル、RAS阻害の適応、代替療法や外来モニタリングの選択肢の有無などを考慮して、個別に行うべきである。
資金提供：オーストリア科学基金およびドイツ心臓血管研究センター
引用文献
Discontinuation versus continuation of renin-angiotensin-system inhibitors in COVID-19 (ACEI-COVID): a prospective, parallel group, randomised, controlled, open-label trial
Axel Bauer et al. PMID: 34126053 PMCID: PMC8195495 DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00214-9
Lancet Respir Med. 2021 Aug;9(8):863-872. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00214-9. Epub 2021 Jun 11.
Austrian Science Fund and German Center for Cardiovascular Research.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34126053/
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