抗菌薬による下痢はプロバイオティクスで予防できるのか？

― 成人11,305人を対象とした42試験のメタ解析（BMJ Open. 2021）

臨床疑問

抗菌薬を使用する成人患者において、プロバイオティクスを併用することで、抗菌薬関連下痢の発症を予防できるのか？

また、プロバイオティクスの種類や投与量によって予防効果は異なるのか？

さらに、抗菌薬関連下痢の発症リスクが低い患者に対しても、プロバイオティクスを併用する意義はあるのか？

研究の背景

抗菌薬関連下痢とは？

抗菌薬関連下痢（Antibiotic-associated diarrhoea：AAD）は、抗菌薬の使用に関連して発生する下痢である。抗菌薬は病原菌だけでなく、腸内に存在する細菌叢にも影響を及ぼすことがある。その結果、腸内細菌叢の構成や代謝機能が変化し、下痢が生じる可能性がある。

また、抗菌薬関連下痢には、腸内細菌叢の変化だけでなく、抗菌薬自体の薬理作用や、Clostridioides difficile（クロストリジオイデス・ディフィシル）感染症など、複数の病態が関与する。

したがって、抗菌薬関連下痢は単一の機序によって生じる疾患ではない。

プロバイオティクスとは？

プロバイオティクスは、適切な量を摂取した場合に宿主へ健康上の利益をもたらす生きた微生物を指す。代表的な微生物として、乳酸菌やビフィズス菌などが知られている。プロバイオティクスには、腸内細菌叢の維持、病原微生物との競合、腸管バリア機能への影響など、さまざまな作用機序が提案されている。

ただし、これらの作用がすべての菌種や菌株で同程度に認められるわけではない。

また、臨床的な予防効果は、使用する微生物の種類、用量、患者背景などによって異なる可能性がある。

なぜ今回のメタ解析が必要だったのか？

プロバイオティクスによる抗菌薬関連下痢の予防については、これまでに複数のランダム化比較試験が実施されてきた。しかし、研究ごとに使用されるプロバイオティクスの種類、用量、比較対照、対象患者の背景などが異なる。そのため、個々の試験結果だけでは、成人患者全体に対する予防効果や、どのような条件で効果が得られやすいのかを判断することが難しい。

そこで本研究では、成人を対象としたランダム化比較試験を統合し、プロバイオティクスの予防効果と、菌種・用量による違いを検討した。

研究の概要

PICO

項目	内容
P（対象）	抗菌薬を投与された成人患者
I（介入）	プロバイオティクスの投与
C（比較）	プラセボ、無治療、異なる用量、異なる菌株など
O（主要評価項目）	抗菌薬関連下痢の発症
研究デザイン	ランダム化比較試験のシステマティックレビュー・メタ解析

文献検索と研究選択

文献検索には、以下のデータベースが使用された。

• CINAHL Plus
• EMBASE
• MEDLINE（Ovid）
• Web of Science

検索対象期間は、各データベースの収載開始時点から2021年5月までである。さらに、臨床試験登録情報や関連レビューの参考文献についても手作業で検索した。2名のレビュー担当者が適格基準を評価し、データ抽出とバイアスリスク評価を独立して実施した。

統計解析にはランダム効果モデルを使用し、菌種別および用量別のサブグループ解析も行われた。

解析対象

試験結果から明らかになったことは？

4-1．プロバイオティクスは抗菌薬関連下痢を減少させた

42試験を統合した結果、プロバイオティクスの併用によって、成人の抗菌薬関連下痢の発症リスクが統計学的に有意に減少した。

この結果は、プロバイオティクスを併用した群では、比較対照群より抗菌薬関連下痢の発症リスクが相対的に37％低かったことを意味する。ただし、37％という値は相対リスク減少であり、絶対リスクが37パーセントポイント低下したことを意味しない。

また、エビデンスの確実性はGRADE評価で「中程度」と判定された。

これは、効果推定値について一定の信頼性があるものの、真の効果が推定値と実質的に異なる可能性も残ることを意味する。

用量別解析：高用量と低用量の比較

同じプロバイオティクスを使用した場合、高用量群は低用量群と比較して、抗菌薬関連下痢の発症リスクが低かった。

高用量群では、低用量群と比較して相対的に46％のリスク低下が認められた。ただし、ここで重要なのは、高用量と低用量の比較が、同じプロバイオティクスを対象として行われたことである。この結果から、すべてのプロバイオティクスについて、用量を増やせば必ず予防効果が高まると結論づけることはできない。また、抄録には高用量と低用量の具体的な定義や、菌数を示すCFUなどの数値が記載されていない。

そのため、実際の推奨用量を本研究の抄録から決定することはできない。

菌種別解析：すべてのプロバイオティクスが有効ではない

菌種別のサブグループ解析では、予防効果が認められたのは特定の微生物に限られていた。主に、乳酸桿菌属（Lactobacillus）やビフィズス菌属（Bifidobacterium）に属する一部の微生物で効果が認められた。しかし、これらの属に分類されるすべての菌種・菌株が有効であると証明されたわけではない。

プロバイオティクスの効果は菌株によって異なる可能性があるため、単に「乳酸菌が含まれている」という理由だけで、同様の予防効果を期待することは適切ではない。

ベースラインリスクによる違い

本研究では、抗菌薬関連下痢のベースラインリスクによって、プロバイオティクスの効果が異なることが示された。

患者集団	主な結果
AADのベースラインリスクが低い集団	明確なリスク差は認められなかった
AADのベースラインリスクが中程度の集団	有意なリスク低下が認められた
AADのベースラインリスクが高い集団	有意なリスク低下が認められた

この結果は、プロバイオティクスの予防効果を考えるうえで、患者のベースラインリスクが重要であることを示唆している。特に、もともとのAAD発症リスクが低い患者では、プロバイオティクスを追加しても明確な利益が認められない可能性がある。

ただし、抄録には低・中・高リスクを区分する具体的な閾値が記載されていないため、どの患者が各カテゴリーに該当するかを正確に判断することはできない。

結果の解釈

プロバイオティクスの予防効果は比較的一貫しているが、製剤選択が重要

本研究では、42件のランダム化比較試験を統合した結果、プロバイオティクスによるAADの相対リスク減少が37％と推定された。ランダム化比較試験を対象としたメタ解析であり、単一の観察研究よりも介入効果を検討するうえで有用なエビデンスである。一方、プロバイオティクスは単一の薬剤や成分を指すものではなく、さまざまな菌種・菌株・製剤を含む。

そのため、今回の統合結果を、すべての整腸剤やプロバイオティクス製剤に適用することはできない。

特に日本の臨床現場では、ビフィズス菌製剤、乳酸菌製剤、酪酸菌製剤などが使用されているが、本研究の結果だけで、これらの製剤すべてに同程度のAAD予防効果があると判断することはできない。実際の製剤選択では、使用する菌株、投与量、対象患者、抗菌薬との併用条件などが、臨床試験と一致しているかを確認する必要がある。

相対リスク減少と絶対リスク減少は異なる

本研究で報告されたRR 0.63は、相対リスクが37％低いことを示している。しかし、患者にとっての利益を考える際には、絶対リスク減少も重要である。

例えば、仮にRR 0.63が異なるベースラインリスクの集団にも適用できるとすると、以下のようになる。

対照群のAAD発症リスク	プロバイオティクス群の推定リスク	絶対リスク減少	NNTの概算
5％	3.15％	1.85ポイント	約55人
10％	6.3％	3.7ポイント	約28人
20％	12.6％	7.4ポイント	約14人
30％	18.9％	11.1ポイント	約10人

注：この表はRR 0.63を用いた仮定上の計算例であり、原著で報告された群別発症率やNNTではない。実際にはベースラインリスクによって相対効果も異なる可能性があり、特に低リスク集団への適用には注意が必要である。

このように、同じ相対リスク減少であっても、もともとの発症リスクが高い患者ほど絶対的な利益が大きくなる可能性がある。

本研究のサブグループ解析で、低リスク集団では明確な予防効果が認められず、中・高リスク集団で有意なリスク低下が認められた点は、臨床的に重要と考えられる。

批判的吟味（研究の限界）

① プロバイオティクスの菌種・菌株が異なる

本研究では複数のプロバイオティクスを統合している。しかし、プロバイオティクスの効果は菌種だけでなく、菌株によっても異なる可能性がある。例えば、同じ乳酸桿菌属であっても、菌株が異なれば臨床効果が一致するとは限らない。

そのため、全体の統合RRが0.63であったとしても、個々の製剤について同じ効果が得られると考えることは適切ではない。

② 投与量や投与方法の違い

本研究では、高用量が低用量より有効である可能性が示された。一方、具体的な投与量、投与開始時期、投与期間、抗菌薬との服用間隔などは抄録から確認できない。したがって、どの程度の用量を、いつから、どのくらいの期間投与すべきかについては、本研究の抄録のみでは判断できない。

また、高用量の方が有効であるという結果から、無制限に増量することが望ましいと結論づけることもできない。

③ 比較対照が統一されていない

本研究の適格基準では、プラセボ、無治療、異なる用量、異なる菌株などが比較対照として認められている。これらの比較は、必ずしも同じ臨床疑問を評価しているわけではない。例えば、プロバイオティクスとプラセボの比較は予防効果の有無を評価する一方、高用量と低用量の比較は用量反応を評価する。

したがって、どの比較が主要な統合解析に含まれ、どの比較がサブグループ解析として扱われたかを原著全文で確認する必要がある。

④ 研究間の異質性

42件のランダム化比較試験を統合しているため、対象患者、抗菌薬の種類、プロバイオティクス製剤、AADの定義などが研究間で異なる可能性がある。著者らはランダム効果モデルを使用しているが、このモデルを使用しただけで異質性の問題が解消されるわけではない。

抄録にはI²などの具体的な異質性指標が示されていないため、研究結果の一貫性については原著全文で確認する必要がある。

⑤ AADの定義や重症度が異なる可能性

AADは、下痢の回数、便性状、持続期間などによって定義されることがある。また、軽度の下痢と、入院や治療変更を要する重度の下痢では、臨床的重要性が異なる。本研究の抄録には、各試験におけるAADの定義や重症度別の結果が示されていない。

そのため、プロバイオティクスが重度のAADや入院を要する下痢をどの程度予防するかについては、今回の統合RRだけから判断できない。

⑥ Clostridioides difficile 感染症への効果は別途評価が必要

AADには、C. difficile感染症による下痢も含まれ得る。しかし、一般的なAADの予防と、C. difficile感染症の予防は、同一の評価項目ではない。本研究の主要評価項目はAADの発症であり、提示された抄録にはC. difficile 感染症に限定した効果推定値は示されていない。

したがって、今回のRR 0.63をC. difficile 感染症の予防効果として解釈することはできない。

⑦ 安全性について十分に評価できない

プロバイオティクスは一般に広く使用されているが、生きた微生物を投与することから、患者背景によっては安全性への配慮が必要である。特に、重度の免疫不全、重篤な全身状態、中心静脈カテーテルの留置などがある患者では、使用する菌種・菌株や感染症リスクを慎重に評価する必要がある。

ただし、今回提示された抄録には、有害事象や菌血症などの安全性評価について具体的な結果が示されていない。

したがって、本研究からプロバイオティクスの安全性がすべての患者で確立されたと判断することはできない。

⑧ GRADE評価は「中程度」である

本研究では、エビデンスの確実性が中程度と評価された。これは、プロバイオティクスによるAAD予防効果を支持する結果ではあるものの、効果推定に不確実性が残っていることを意味する。特に、研究間の異質性、バイアスリスク、効果の精度などについて、どのような理由で確実性が評価されたのかを原著全文で確認する必要がある。

また、GRADE評価が中程度であることは、すべての患者にプロバイオティクスを推奨すべきという意味ではない。

⑨ ベースラインリスク別解析の解釈

本研究では、AADのベースラインリスクが低い集団で明確なリスク差が認められなかった。しかし、統計学的に有意な差が認められなかったことは、予防効果が存在しないことの証明ではない。また、中・高リスク集団で有意差があり、低リスク集団で有意差がなかったという結果だけでは、集団間で真の効果が異なると断定できない。効果修飾の有無を評価するには、サブグループ間の交互作用検定などを確認する必要がある。

抄録にはその詳細が示されていないため、ベースラインリスクによる効果の違いについては慎重に解釈する必要がある。

臨床への応用

本研究の結果は、抗菌薬を使用する成人に対して、プロバイオティクスを併用する意義を検討するうえで参考になる。特に、AADの発症リスクが中程度以上の患者では、予防効果が期待できる可能性がある。一方、ベースラインリスクが低い患者では明確な利益が示されておらず、すべての患者に一律に投与する必要があるかについては慎重な判断が求められる。

薬局で確認したい事項を以下に整理する。

確認事項	臨床的な意義
抗菌薬の種類・投与期間	AADの発症リスクを評価する
AADの既往	下痢を起こしやすい患者か確認する
プロバイオティクスの菌種・菌株	研究で有効性が示された製剤と一致するか確認する
投与量	臨床試験で検討された用量との違いを確認する
患者の免疫状態・全身状態	安全性に注意が必要な患者を把握する
下痢の症状と経過	重症化や感染症を疑う所見を確認する

また、プロバイオティクスを併用していても、抗菌薬使用中に下痢が生じる可能性はある。

頻回の水様便、血便、発熱、強い腹痛、脱水などが認められた場合には、単なるAADと決めつけず、適切な医学的評価につなげることが重要である。

まとめ

成人11,305人を対象とした42件のランダム化比較試験のメタ解析では、抗菌薬とプロバイオティクスの併用によって、AADの発症リスクが相対的に37％減少した。統合RRは0.63（95％信頼区間0.54～0.73）であり、エビデンスの確実性はGRADE評価で中程度であった。また、同一プロバイオティクスの高用量群では低用量群より予防効果が大きく、特定の乳酸桿菌属やビフィズス菌属の微生物で有効性が認められた。

一方、AADのベースラインリスクが低い集団では、明確な予防効果が認められなかった。

本研究は、成人における抗菌薬関連下痢の予防にプロバイオティクスが有効であることを支持する一方、その利益は菌種・菌株、用量、患者のベースラインリスクによって異なる可能性を示している。

したがって、プロバイオティクスを一律に併用するのではなく、患者のAAD発症リスクと使用する製剤のエビデンスを踏まえて判断することが重要と考えられる。

再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

目的：成人における抗生物質関連下痢（AAD）の予防におけるプロバイオティクスの使用に関する既存のエビデンスを評価すること。

デザイン：ランダム化比較試験（RCT）のシステマティックレビューおよびメタ解析。

データソース：電子データベースであるCINAHL Plus、EMBASE、MEDLINE（Ovid）、Web of Scienceについて、各データベースの開設時から2021年5月までの文献検索を実施したほか、臨床試験登録機関および関連するレビューの参考文献リストを手作業で検索した。

研究の選定： 2名の査読者が、RCTが以下の組み入れ基準を満たしているかどうかを判定した：抗生物質が投与された成人集団であること；プロバイオティクス介入が行われていること；プラセボ、代替用量、代替プロバイオティクス菌株、または無治療群を対照としていること；およびアウトカムとしてAADの発生率が設定されていること。

データ抽出および統合：2名の査読者が、あらかじめ作成されたデータ抽出フォームを用いて、独立してデータを収集し、バイアスのリスクを評価した。すべての解析にはランダム効果モデルを用いた。種特異的および用量特異的な反応を評価するために、サブグループ解析を実施した。

結果：本レビューには42件の研究（参加者11,305名）が組み入れられた。統合解析の結果、抗生物質とプロバイオティクスの併用は、成人のAADリスクを37％低減させることが示唆された（リスク比（RR）＝0.63（95％信頼区間 0.54～0.73）、p＜0.00001）。「推奨、評価、開発、評価の格付け（GRADE）」基準を用いたエビデンスの全体的な質は、中程度であると判断された。サブグループ解析では、同じプロバイオティクスについて、低用量と比較して高用量の方が肯定的な予防効果が認められた（RR 0.54（95% CI 0.38～0.76）、p<0.01）。また、主にラクトバチルス属およびビフィズス属の特定の種のみが有効であることが判明した。ベースラインのAADリスクが低い研究ではリスクに差は認められなかったが、ベースラインのAADリスクが中程度または高い研究では、有意なリスク低減が示された。

結論：プロバイオティクスはAADの予防に有効である。高用量および特定の菌種に関する二次解析では、有効性の向上が示された。我々の結果は、ベースラインのAADリスクが低い臨床状況には適用できない可能性がある。

キーワード：成人消化器病学；細菌学；消化器病学；胃腸感染症；栄養学・食事療法；予防医学

引用文献

Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhoea: a systematic review and meta-analysis
Clare Goodman et al. PMID: 34385227 PMCID: PMC8362734 DOI: 10.1136/bmjopen-2020-043054
BMJ Open. 2021 Aug 12;11(8):e043054. doi: 10.1136/bmjopen-2020-043054.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34385227/