上部消化管出血と関連する医薬品は何か？

― FAERS・JADERの約6.3万件を解析した薬剤安全性研究（PLoS One. 2026）

臨床疑問

実臨床において、どのような医薬品が上部消化管出血（UGIB）と関連して報告されているのか？また、米国のFAERSと日本のJADERでは、検出される安全性シグナルにどのような共通点や相違点があるのか？

研究の背景

上部消化管出血（upper gastrointestinal bleeding：UGIB）は、一般に食道、胃、十二指腸など、トライツ靱帯より口側の消化管から生じる出血を指す。主な原因には、消化性潰瘍、食道・胃静脈瘤、びらん性胃炎、悪性腫瘍などがある。

医薬品による出血には、大きく分けて2つの機序が関与する。一つは、NSAIDsなどによる消化管粘膜の防御機構の障害である。もう一つは、抗凝固薬や抗血小板薬による止血機能の抑制である。実際には、これらが重なることもある。従来から抗血栓薬やNSAIDsの消化管出血リスクは研究されてきたが、個別の薬剤を広範囲に探索し、異なる国の自発報告データベースで比較した情報には一定の意義がある。

そこで著者らは、FAERSとJADERを対象として、上部消化管出血の報告頻度と不均衡シグナルを検討した。

研究の概要

PECO

項目	内容
P（対象）	FAERSおよびJADERに収載された医薬品の有害事象報告
E（曝露）	上部消化管出血との関連が報告された各医薬品
C（比較）	データベース内の他の医薬品・有害事象報告を用いた不均衡解析上の比較
O（評価項目）	上部消化管出血の報告頻度とROR、PRR、EBGM、BCPNNによるシグナル
研究デザイン	自発報告データベースを用いた後ろ向きのファーマコビジランス研究

データソースと対象期間

対象期間：2004年第1四半期～2024年第2四半期

なお、FAERSでは57,414人に対して、対象となる有害事象PTの報告は62,041件と記載されている。これは、患者数とPT単位の有害事象報告数が異なることを示す重要な点である。両者を混同してはならない。

また、FAERSとJADERの患者数を足した62,941人は、両データベースをまたぐ患者単位の名寄せを保証するものではない。

上部消化管出血の定義

著者らは、MedDRAの消化管出血に関する標準検索式（SMQ）を出発点とし、解剖学的に上部消化管出血を示す17種類の基本語（Preferred Term：PT）を選定した。例えば、吐血や上部消化管出血などが対象となっている。一方、黒色便は出血部位を確実に特定できないという理由で除外された。このようにアウトカムを17 PTに限定することで、上部消化管出血に対する特異性を高めようとしたと考えられる。

ただし、黒色便などを除外すると、実際には上部消化管出血であっても解析対象に含まれない症例が生じる可能性がある。

使用した4種類のシグナル検出指標

指標	名称	基本的な考え方
ROR	報告オッズ比	特定の薬剤と有害事象の報告上の偏りをオッズ比で評価
PRR	比例報告比	薬剤ごとの有害事象報告割合を比較
EBGM	経験ベイズ幾何平均	ベイズ的な縮小推定を用いて報告上の偏りを評価
BCPNN	ベイズ信頼伝播ニューラルネットワーク	情報成分（IC）などを用いて報告上の関連を評価

研究では、報告頻度が上位50位の医薬品を対象として、これら4指標によるシグナル検出が行われた。各指標の具体的な計算式とシグナル判定基準は、原著の補足資料S2 Tableに記載されている。

4種類の指標が一致したとしても、それは4つの独立した研究で関連が再現されたことを意味しない。 同じ報告データを異なる数式で評価しているためである。

試験結果から明らかになったことは？

FAERSにおける報告頻度上位5薬剤

順位	医薬品	報告数
1	リバーロキサバン	5,746
2	アスピリン	3,680
3	イブプロフェン	2,304
4	ダビガトラン（Pradaxa）	2,124
5	ワルファリン	2,096

FAERSでは、抗凝固薬であるリバーロキサバン、ダビガトラン、ワルファリンが上位に入り、アスピリンやイブプロフェンも多数報告されていた。

ただし、これらは上部消化管出血に関する報告数の順位であり、実際の使用患者数で調整した発生率の順位ではない。

FAERSにおけるシグナル強度上位5薬剤

医薬品	ROR	PRR	EBGM	IC
アスピリン	35.64	34.32	32.24	5.01
リバーロキサバン	22.33	21.83	19.81	4.31
ワルファリン	16.94	16.64	16.08	4.01
クロピドグレル	16.70	16.41	15.98	4.00
ダビガトラン（Pradaxa）	14.92	14.67	14.67	3.88

アスピリンは、FAERSにおいて報告頻度とシグナル強度の両方で上位に位置していた。ただし、例えばアスピリンのROR 35.64は、アスピリン使用者の上部消化管出血発生リスクが35.64倍であることを意味しない。

RORは、FAERSに報告された医薬品と有害事象の組み合わせについて、その報告割合の偏りを示す指標である。

JADERにおける報告頻度上位5薬剤

順位	医薬品	報告数
1	アスピリン	827
2	クロピドグレル	442
3	ロキソプロフェン	428
4	アピキサバン	371
5	ベバシズマブ	354

JADERではアスピリンが最多であり、クロピドグレル、ロキソプロフェン、アピキサバンなども上位に入っていた。

ベバシズマブのような抗悪性腫瘍薬も上位に含まれている点が特徴的である。

JADERにおけるシグナル強度上位5薬剤

医薬品	ROR	PRR	EBGM	IC
エスフルルビプロフェン・ハッカ油	88.21	65.91	65.41	6.03
ロルノキシカム	46.20	39.35	38.76	5.28
メロキシカム	14.57	13.84	13.73	3.78
プラスグレル	14.28	13.59	13.41	3.74
アスピリン	14.23	13.61	12.07	3.59

JADERでは、エスフルルビプロフェン・ハッカ油とロルノキシカムのRORが特に大きかった。エスフルルビプロフェン・ハッカ油は外用NSAIDs製剤であるため、この結果は一見すると意外に感じられる。しかし、ROR 88.21という極めて大きな値だけを根拠に、外用製剤の実際の出血リスクが他剤より高いと結論づけることはできない。報告数、比較対象、併用薬、患者背景、適応疾患、報告の偏りなどを考慮する必要がある。

上記の報告数とシグナル値は、原著ResultsおよびTables 3・4の説明に基づく。

4指標すべてで陽性となった薬剤

原著では、ROR、PRR、EBGM、BCPNNの4種類すべてで陽性シグナルを示した薬剤は、FAERSで15薬剤、JADERで19薬剤と報告されている。この結果は、指標の選択によらず、一定の報告不均衡が認められた薬剤が存在することを示している。

一方、4指標は同じ2×2分割表に由来する情報を共有している。したがって、4指標の一致を独立した4つの根拠として扱うことはできない。

また、今回の解析は報告頻度上位50薬剤に限定されているため、報告数が少ない薬剤について同様のシグナルが存在しないことを示すものではない。

上部消化管出血に関連する死亡転帰

著者らは、FAERSにおける上部消化管出血関連報告について、死亡と非死亡の転帰を比較した。死亡として報告された割合が比較的高かった薬剤には、以下が含まれていた。

医薬品	死亡として報告された割合
カペシタビン	24.4％
ソラフェニブ（Nexavar）	23.0％
イマチニブ	22.5％

ただし、これらは自発報告データにおける死亡転帰の割合であり、各薬剤を使用した患者の死亡率ではない。また、原著ではJADERについて、報告数が少ない薬剤で死亡転帰の割合が過大評価される可能性を考慮し、同様の解析を実施していない。

結果の解釈

本研究では、抗凝固薬、抗血小板薬、NSAIDs、抗悪性腫瘍薬などにおいて、上部消化管出血との報告不均衡が認められた。特にアスピリンは、FAERSとJADERの双方で報告頻度およびシグナル強度が上位であった。これは、アスピリンの消化管出血に関する既存の薬理学的知識や臨床研究と整合的な結果と考えられる。一方、FAERSとJADERでは報告頻度やシグナル強度の順位に違いが認められた。

こうした違いには、各国での処方頻度、適応疾患、患者背景、併用薬、報告制度などが影響している可能性がある。

したがって、データベース間の順位の違いを、日米の患者における薬剤感受性の違いとして直接解釈することはできない。

批判的吟味（研究の限界）

① 自発報告データベースでは発生率を算出できない

本研究の最も重要な限界は、FAERSとJADERが自発報告データベースである点である。これらのデータベースには、医薬品を使用した患者全体の人数や人年が体系的に含まれていない。そのため、上部消化管出血の報告数が多い薬剤について、実際の発生率が高いと判断することはできない。

また、RORやPRRは、疫学研究で用いられるリスク比や発生率比とは異なる。RORの大小によって医薬品の臨床的な危険性を順位付けすることは適切ではない。

② 併用薬や基礎疾患による交絡が調整されていない

原著では、患者の併存疾患や併用薬などの潜在的な交絡因子について、統計学的な調整を行っていないと明記されている。これは重要な限界である。例えば、抗凝固薬や抗血小板薬を使用する患者では、年齢、心血管疾患、腎機能、消化性潰瘍の既往などが出血リスクに関係する。さらに、NSAIDsや複数の抗血栓薬を併用している可能性もある。

したがって、特定薬剤のシグナルが大きかったとしても、その薬剤単独の影響を示しているとは限らない。

③ 被疑薬の取り扱いと2×2表の構成を確認する必要がある

不均衡解析の再現性を評価するうえでは、薬剤と有害事象をどのように対応付けたかが重要である。特に確認したいのは、被疑薬のみを解析したのか、併用薬などを含めたのかという点である。また、報告単位を患者、症例、医薬品と有害事象の組み合わせのいずれに設定したかによって、2×2表の各セルの値が変わり得る。

原著には2×2分割表の構造とシグナル判定基準が補足資料として提示されているが、本文だけでは、薬剤の役割分類や症例の重複処理などの詳細を十分に確認できない。

この点は、再解析や他研究との比較を行う際に確認すべき事項である。

④ FAERSとJADERでデータ処理が異なる

原著Methodsでは、FAERSについて重複データを除外したと説明されている。一方、JADERについては重複排除を実施していない旨の記載がある。両データベースで前処理が異なる場合、報告数やシグナル値の比較に影響する可能性がある。さらに、FAERSでは57,414人と62,041件の有害事象報告が区別されているが、JADERについても報告識別子や報告バージョンをどのように扱ったかが重要である。

この点は、研究の再現性を評価するうえで特に注意したい。

⑤ 上部消化管出血を17 PTに限定したことによる影響

著者らは、上部消化管出血をより明確に識別するため、解剖学的な部位を特定できる17 PTを採用した。一方、黒色便などの用語は除外されている。この方法にはアウトカムの特異性を高める利点があるが、感度が低下する可能性もある。また、複数のPTが同一症例に報告された場合、それらをどのように集計するかによって結果が変化する可能性がある。

そのため、17 PTを用いた主要解析に加えて、より広いPT定義を用いた感度分析があれば、結果の頑健性を評価しやすくなると考えられる。

⑥ 報告頻度上位50薬剤に限定した選択バイアス

本研究では、上部消化管出血の報告頻度が高い50薬剤を対象として、詳細なシグナル解析を行っている。しかし、報告頻度が少ない薬剤でも、報告不均衡が強い場合がある。そのため、報告頻度に基づいて解析対象を限定すると、低頻度ながら重要なシグナルを見落とす可能性がある。

また、上位50薬剤の選択方法によって、解析対象となる薬剤群の構成が変化する点にも注意が必要である。

⑦ エスフルルビプロフェン・ハッカ油の高いRORは慎重に解釈すべき

JADERで最も高いRORを示したのは、エスフルルビプロフェン・ハッカ油であった。この結果は注目に値するが、外用NSAIDs製剤について、ROR 88.21という数値をそのまま臨床的な出血リスクとして解釈することはできない。

特に、次の点が重要である。

• 対象となる上部消化管出血症例の実数
• 併用NSAIDsや抗血栓薬の有無
• 年齢、消化性潰瘍の既往などの患者背景
• 報告数が少ないことによる推定の不安定性
• 医薬品の使用状況や報告傾向の影響

高いRORは、追加調査の優先順位を検討する手掛かりにはなるが、薬剤の危険性を確定する根拠ではない。

⑧ 死亡転帰の割合は死亡リスクではない

FAERSの死亡転帰解析では、カペシタビンなどで比較的高い割合が報告された。しかし、死亡転帰の報告割合は、実際の薬剤使用者における死亡率ではない。また、悪性腫瘍の重症度、基礎疾患、併用治療などが死亡に関係している可能性もある。

そのため、これらの薬剤が上部消化管出血による死亡を直接増加させたと結論づけることはできない。

臨床への応用

本研究は、上部消化管出血について、抗血栓薬やNSAIDsなどの既知の注意すべき薬剤群を改めて確認するとともに、追加検証を要するシグナルを提示したものと位置付けられる。薬局での服薬支援では、医薬品名だけでなく、患者の出血リスクを総合的に評価することが重要である。例えば、抗血栓薬とNSAIDsの併用、消化性潰瘍の既往、高齢、腎機能低下などは、薬物療法の安全性を検討する際の重要な情報となる。

また、吐血、黒色便、めまい、強い倦怠感などの症状が認められる場合には、上部消化管出血の可能性を考慮して速やかな医療機関での評価につなげる必要がある。

ただし、本研究は特定の予防介入を比較したものではないため、PPIの併用や薬剤変更によって、どの程度出血リスクが減少するかを本研究の結果から算出することはできない。

結論

FAERSとJADERを用いた本研究では、上部消化管出血に関連する62,941人の報告を対象として、報告頻度上位50薬剤の不均衡解析が行われた。アスピリンは両データベースで報告頻度とシグナル強度が上位であり、抗凝固薬、抗血小板薬、NSAIDsなどでも多数のシグナルが認められた。また、JADERではエスフルルビプロフェン・ハッカ油やロルノキシカムで非常に高いRORが報告された。

一方、本研究は自発報告データベースに基づく解析であり、報告バイアス、交絡、薬剤の使用人数に関する情報の不足など、重要な限界が存在する。本研究の結果は、上部消化管出血に関する医薬品安全性シグナルの探索結果として有用である。しかし、シグナル強度をそのまま実際の発生リスクや薬剤間の安全性順位として解釈することはできない。

今後は、適切な比較集団を設定した観察研究などによって、特に新たに注目された薬剤と上部消化管出血との関連を検証する必要がある。

シグナル解析は、あくまでも出発点であり、個々の薬剤と有害反応との因果関係を証明するものではありません。更なる検証として、コホート研究や症例対照研究、症例報告など、他の研究の実施が求められます。

また本研究では、交絡因子や効果修飾などの影響度を検証していません。シグナル解析の前段階といっても過言ではありません。再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

背景：薬剤に起因する上部消化管出血（UGIB）は、細心の注意を要する重篤な有害事象である。本研究では、医薬品の安全性に関する理解を深め、潜在的なリスクをより効果的に特定・予防することを目的として、実世界における医薬品安全性監視研究を実施した。

方法：本研究では、2004年第1四半期から2024年第2四半期までの期間に、米国食品医薬品局（FDA）の有害事象報告システム（FAERS）および日本の医薬品有害事象報告（JADER）データベースに報告されたUGIB関連データを抽出した。報告頻度の高い上位50の薬剤を選定し、報告オッズ比、比例報告比、経験的ベイズ幾何平均、ベイズ信頼度伝播ニューラルネットワークの4つのシグナル検出法を用いて安全性解析を行った。

結果：データマイニング分析の結果、上部消化管出血（UGIB）が報告された患者数は62,941名であり、そのうちFAERSで57,414名、JADERで5,527名であった。特に注目すべきは、アスピリンの報告頻度およびシグナル強度が、両データベースにおいていずれも上位5位以内に入っていたことである。リバロキサバン、ワルファリン、およびプラダキサは、FAERSデータベースにおいて報告数が最も多かっただけでなく、シグナル値の面でも高い値を示した。JADERデータベースでは、クロピドグレル、ロキソプロフェン、アピキサバン、およびベバシズマブの報告数が多く、またエスフルルビプロフェン／ミントオイルおよびロノキシカムが極めて高いシグナル値を示していることが観察された。一方、メロキシカムおよびプラスグレルも比較的高いシグナル値を示した。

結論：本研究では、複数の医薬品有害事象データベースを統合・分析することにより、薬剤関連の上部消化管出血（UGIB）に関するファーマコヴィジランス解析を実施した。FAERSおよびJADERの両データベースにおいて、共通するリスクシグナルを示す薬剤を特定しただけでなく、各データベース特有のリスク関連薬剤も発見した。特に、本研究では、報告頻度の高い薬剤を対象に、体系的な定量的リスク評価を実施した。この分析により、薬剤のリスクプロファイルに対する理解が深まっただけでなく、臨床における薬剤の安全性に関する意思決定のための重要な参考資料も得られた。

引用文献

Drug-induced upper gastrointestinal bleeding: A real-world pharmacovigilance study
Bojing Wang et al. PMID: 41729853 PMCID: PMC12928464 DOI: 10.1371/journal.pone.0343209
PLoS One. 2026 Feb 23;21(2):e0343209. doi: 10.1371/journal.pone.0343209.eCollection 2026.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41729853/