ベリシグアトは安定HFrEF患者にも有効か？

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― プラセボ対照ランダム化比較試験（VICTOR試験; Lancet. 2025）

臨床疑問（Clinical Question）

最近心不全増悪を経験していない心不全・低左室駆出率（HFrEF）患者において、ベリシグアト（Vericiguat）は心血管死または心不全入院を減少させるのでしょうか？

研究の背景

ベリシグアトは可溶性グアニル酸シクラーゼ（soluble guanylate cyclase：sGC）刺激薬であり、NO-sGC-cGMP経路を活性化することで血管拡張や心血管保護作用を発揮します。

2020年に報告されたVICTORIA試験では、最近心不全が増悪したHFrEF患者において、ベリシグアトは心血管死または心不全入院の複合エンドポイントを有意に減少させました。その結果を受け、ベリシグアトは「HFrEF患者」を対象として承認されています。

しかし、最近心不全増悪を経験していない安定したHFrEF患者にも同様の有効性が得られるかは明らかではありませんでした。

そこで本研究（VICTOR試験）は、最近増悪のないHFrEF患者を対象として、ベリシグアトの有効性と安全性を検証しました。

PICO

項目内容
P（Patients）18歳以上のHFrEF患者（LVEF ≤40%）、過去6か月以内の心不全入院なし、過去3か月以内の外来静注利尿薬使用なし
I（Intervention）ベリシグアト（目標用量10 mg/日）
C（Comparison）プラセボ
O（Outcome）心血管死または心不全入院、心血管死、心不全入院、全死亡、有害事象

試験デザイン

項目内容
研究名VICTOR trial
デザイン第III相、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験
実施施設36か国482施設
登録期間2021年11月～2023年12月
ClinicalTrials.govNCT05093933
対象患者6,105例
ベリシグアト群3,053例
プラセボ群3,052例
追跡期間中央値18.5か月

主要評価項目

主要複合評価項目

  • 心血管死
  • 心不全入院

（Time to first event）

試験結果から明らかになったことは？

主要評価項目

評価項目ベリシグアトプラセボハザード比 HR（95%CI）
心血管死または心不全入院549例（18.0%）584例（19.1%）HR 0.93（0.83–1.04）
P=0.22

主要評価項目は有意差を認めませんでした。

心血管死

評価項目ベリシグアトプラセボハザード比 HR（95%CI）
心血管死292例（9.6%）346例（11.3%）HR 0.83（0.71–0.97）

ベリシグアト群で少ない結果でした。

ただし、主要評価項目が有意でなかったため、本試験プロトコールに従い、副次評価項目の解析はすべて名目的（nominal）解析として扱われます。したがって、この結果は探索的な位置づけであり、確証的な有効性を示すものではありません。

心不全入院

評価項目ベリシグアトプラセボハザード比 HR（95%CI）
心不全入院348例（11.4%）362例（11.9%）HR 0.95（0.82–1.10）

有意な差は示されませんでした。

全死亡

評価項目ベリシグアトプラセボハザード比 HR（95%CI）
全死亡377例（12.3%）440例（14.4%）HR 0.84（0.74–0.97）

全死亡もベリシグアト群で少ない結果でした。

ただし、この解析も名目的解析であり、主要評価項目が未達であったため、探索的結果として解釈する必要があります。

安全性

評価項目ベリシグアトプラセボ
重篤な有害事象717例（23.5%）751例（24.6%）
症候性低血圧345例（11.3%）281例（9.2%）

最も多かった有害事象は症候性低血圧でした。

研究結果まとめ

評価項目結果
主要評価項目（CV死＋HF入院）❌ 有意差なし（HR 0.93、P=0.22）
心血管死探索的解析では減少
心不全入院有意差なし
全死亡探索的解析では減少
重篤な有害事象両群で概ね同程度
症候性低血圧ベリシグアト群で多い

著者らの結論

最近心不全増悪を経験していないHFrEF患者では、ベリシグアトは主要評価項目（心血管死または心不全入院）を有意に減少させませんでした。

一方で、心血管死、全死亡はベリシグアト群で少ない結果となりましたが、これらは主要評価項目が未達であったため名目的（探索的）解析として解釈すべきとされています。

試験の限界（批判的吟味）

① 主要評価項目が未達成

本試験では主要評価項目に統計学的有意差が認められませんでした。そのため、副次評価項目および探索的評価項目の結果はすべて名目的解析となり、心血管死や全死亡の減少について確証的な結論を導くことはできません。

② 安定したHFrEF患者を対象としている

対象は最近6か月以内の心不全入院がなく、3か月以内の外来静注利尿薬投与もない比較的安定した患者でした。このため、結果は最近増悪したHFrEF患者には直接適用できません。

③ イベント率が比較的低かった可能性

安定した患者集団であったことから、イベント発生率が比較的低く、ベリシグアトによる追加効果を検出しにくかった可能性があります。

④ 女性患者の割合が少ない

女性は1,440例（23.6%）であり、女性に対する有効性・安全性を十分に評価するには限界があります。

⑤ 背景治療の詳細な影響は評価できない

抄録からはARNI、SGLT2阻害薬、MRAなど最新の心不全標準治療との相互作用やサブグループごとの詳細な影響は判断できません。

⑥ スポンサー企業による資金提供

本試験はMerck Sharp & DohmeおよびBayerの資金提供を受けています。ただし、これは企業主導試験で一般的な形態です。

とはいえ、結果の解釈では利益相反を考慮する必要があります。

臨床への応用

VICTOR試験は、最近心不全増悪を経験していない安定したHFrEF患者では、ベリシグアトが主要評価項目である心血管死または心不全入院を有意に減少させないことを示しました。この結果は、最近心不全増悪を契機にベリシグアトの有効性を示したVICTORIA試験とは異なる集団を対象としており、ベリシグアトの有効性は「最近増悪したHFrEF患者」においてより期待される可能性を示唆します。

一方で、心血管死および全死亡はベリシグアト群で少ない結果でしたが、主要評価項目が未達であったため、これらは探索的（nominal）解析として慎重に解釈すべきです。

現時点では、本試験は安定したHFrEF患者へのベリシグアト適応拡大を支持するエビデンスとはいえず、「急性増悪時のHFrEF患者」における使用を支持する既存のエビデンスを変更するものではありません。

まとめ

  • VICTOR試験は最近心不全増悪のないHFrEF患者6,105例を対象とした第III相RCT
  • ベリシグアトは主要評価項目（心血管死または心不全入院）を有意に減少させなかった（HR 0.93、95%CI 0.83–1.04、P=0.22）
  • 心血管死および全死亡はベリシグアト群で少なかったが、主要評価項目未達のため探索的結果として解釈する必要がある
  • 重篤な有害事象は両群で概ね同程度であった一方、症候性低血圧はベリシグアト群で多く認められた
  • 本試験は、ベリシグアトの有効性が「最近心不全増悪を経験したHFrEF患者」で確立されている一方、「安定したHFrEF患者」には同様の利益が確認されなかったことを示す重要なエビデンスである。

ベリシグアトは、あくまでも心不全の急性増悪期の一時的な治療あるいは継続治療における追加治療という位置づけなのかもしれません。

いわゆる「ファンタスティック4（Fantastic Four）」であるARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬の4つの基本治療薬の使用を優先した方が良さそうです。

続報に期待。

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✅まとめ✅ プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験の結果、HFrEF患者で最近症状が悪化していない患者において、ベリシグアトは心血管死または心不全による入院までの期間という複合エンドポイントのリスクを低減しなかった。ベリシグアト群ではプラセボ群よりも心血管死が少なかった。

根拠となった試験の抄録

背景： ベリシグアトは、最近心不全が悪化した心不全および駆出率低下型心不全（HFrEF）患者において、心血管死および心不全による入院のリスクを低減する目的で適応となる。VICTOR試験の目的は、最近心不全が悪化していないHFrEF患者におけるベリシグアトの効果を評価することであった。

方法： この二重盲検プラセボ対照第3相試験は、36か国482施設で実施され、HFrEF（左室駆出率≦40%）を有する18歳以上の患者で、ランダム化前6か月以内に心不全で入院歴がなく、かつランダム化前3か月以内に外来で静脈内利尿薬を使用していない患者を、インタラクティブ応答技術を用いた介入ランダム化システムにより、経口ベリシグアト（目標用量10mg）または対応するプラセボに1：1でランダムに割り付けた。主要複合エンドポイントは、心血管死または心不全で入院するまでの時間であった。有効性エンドポイントは、intention-to-treat集団で評価した。有害事象は、ランダムに割り付けられた患者のうち、少なくとも1回治験薬を投与されたすべての患者（安全性解析対象集団）で評価した。この試験はClinicalTrials.gov（NCT05093933）に登録されており、完了している。

結果： 2021年11月2日から2023年12月21日の間に、10,921人の患者がスクリーニングされ、6,105人がランダムに割り付けられました。内訳は、ベリシグアト群3,053人、プラセボ群3,052人です。年齢の中央値は68.0歳（四分位範囲61.0～75.0歳）で、1,440人（23.6%）が女性、4,665人（76.4%）が男性、3,934人（64.4%）が白人、2,899人（47.5%）が心不全による入院歴がありませんでした。中央値18.5ヵ月（IQR 13.6-24.7）の追跡期間中、主要評価項目イベントはベリシグアト群で549例（18.0％）、プラセボ群で584例（19.1％）に発生した（ハザード比[HR] 0.93 [95％ CI 0.83-1.04]、p=0.22）。プロトコルで事前に規定されているとおり、主要評価項目は統計的に有意ではなかったため、副次的評価項目および探索的評価項目のすべての解析は名目上のものとみなされる。心血管死はベリシグアト群で292例（9.6％）、プラセボ群で346例（11.3％）に発生した（HR 0.83 [95％ CI 0.71-0.97]）。心不全による入院は、ベリシグアト群で348例（11.4%）、プラセボ群で362例（11.9%）に発生した（HR 0.95 [95% CI 0.82-1.10]）。重篤な有害事象は、ベリシグアト群の3049例中717例（23.5%）、プラセボ群の3049例中751例（24.6%）に発生した。最も多かった有害事象は症候性低血圧であった（ベリシグアト群で345例（11.3%）、プラセボ群で281例（9.2%））。全死因死亡は、ベリシグアト群で377例（12.3%）、プラセボ群で440例（14.4%）に発生した（HR 0.84 [95% CI 0.74-0.97]）。

解釈： HFrEF患者で最近症状が悪化していない患者において、ベリシグアトは心血管死または心不全による入院までの期間という複合エンドポイントのリスクを低減しなかった。ベリシグアト群ではプラセボ群よりも心血管死が少なかった。

資金提供： メルク・シャープ・アンド・ドーム（メルクの子会社）およびバイエル

引用文献

Vericiguat in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction (VICTOR): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial
Javed Butler et al. PMID: 40897189 DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01665-4
Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1341-1350. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01665-4. Epub 2025 Aug 30.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40897189/

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