駆出率が維持された心不全を有する肥満患者に対するGIP/GLP-1受容体作動薬の効果は？
肥満は駆出率が維持された心不全のリスクを増加させることが知られています。グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチドおよびグルカゴン様ペプチド-1受容体（GIP/GLP-1）の長時間作用型アゴニストであるチルゼパチドはかなりの体重減少をもたらしますが、心血管系の転帰に及ぼす影響に関するデータは不足しています。
そこで今回は、駆出率が50％以上で、体格指数（体重kgを身長mの2乗で割った値）が30以上の心不全患者731例を対象に、1：1の割合でランダムに割り付け、チルゼパチド（最大15mgを週1回皮下投与）またはプラセボを少なくとも52週間投与した国際的な二重盲検ランダム化プラセボ対照試験（SUMMIT試験）の結果をご紹介します。
本試験の2つの主要エンドポイントは、心血管系の原因による死亡または心不全イベントの悪化（初回イベント発生までの時間分析で評価）と、Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score（KCCQ-CSS；スコアは0～100の範囲で、スコアが高いほどQOLが良好であることを示す）のベースラインから52週までの変化の複合でした。
試験結果から明らかになったことは？
合計364例がチルゼパチド群に、367例がプラセボ群に割り付けられました。追跡期間の中央値は104週でした。
| チルゼパチド群 | プラセボ群 | ハザード比 （95％CI） | |
| 心血管系の原因による死亡または心不全の悪化 | 36例（9.9％） | 56例（15.3％） | ハザード比 0.62 （0.41～0.95） P=0.026 |
| 心不全イベントの悪化 | 29例（8.0％） | 52例（14.2％） | ハザード比 0.54 （0.34～0.85） |
| 心血管系の原因による死亡 | 8例（2.2％） | 5例（1.4％） | ハザード比 1.58 （0.52～4.83） |
| 52週時点のKCCQ-CSSの平均（±SD）変化 | 19.5±1.2 | 12.7±1.3 | 群間差 6.9 （3.3～10.6） P＜0.001 |
心血管系の原因による死亡または心不全の悪化が判定されたのは、チルゼパチド群で36例（9.9％）、プラセボ群で56例（15.3％）でした（ハザード比 0.62、95％信頼区間[CI] 0.41～0.95；P=0.026）。
心不全イベントの悪化は、チルゼパチド群で29例（8.0％）、プラセボ群で52例（14.2％）に発生し（ハザード比 0.54、95％CI 0.34～0.85）、心血管系の原因による死亡は、それぞれ8例（2.2％）、5例（1.4％）に発生しました（ハザード比 1.58、95％CI 0.52～4.83）。
52週時点のKCCQ-CSSの平均（±SD）変化は、プラセボ群の12.7±1.3に対し、チルゼパチド群で19.5±1.2でした（群間差 6.9、95％CI 3.3～10.6；P＜0.001）。
試験薬の投与中止に至った有害事象（主に消化器系）は、チルゼパチド群で23例（6.3％）、プラセボ群で5例（1.4％）に発現しました。
コメント
駆出率が維持された心不全を有する肥満患者に対するGIP/GLP-1受容体作動薬の効果、特に心血管系への影響については充分に検証されていません。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の結果、チルゼパチドによる治療はプラセボよりも心血管系の原因による死亡または心不全の悪化の複合リスクの低下をもたらし、駆出率が保たれた肥満のある心不全患者の健康状態を改善しました。ただし、主要評価項目のリスク低減は主に心不全の悪化リスクを減少させたことに起因しています。
心血管系の原因による死亡については、イベントの発生数自体が少ないことから、充分に検証できていません。更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、チルゼパチドによる治療はプラセボよりも心血管系の原因による死亡または心不全の悪化の複合リスクの低下をもたらし、駆出率が保たれた肥満のある心不全患者の健康状態を改善した。ただし、主要評価項目のリスク低減は主に心不全の悪化リスクを減少させたことに起因していた。
根拠となった試験の抄録
背景：肥満は駆出率が維持された心不全のリスクを増加させる。グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチドおよびグルカゴン様ペプチド-1受容体の長時間作用型アゴニストであるチルゼパチドはかなりの体重減少をもたらすが、心血管系の転帰に及ぼす影響に関するデータは不足している。
方法：この国際的な二重盲検ランダム化プラセボ対照試験では、駆出率が50％以上で、体格指数（体重kgを身長mの2乗で割った値）が30以上の心不全患者731例を1：1の割合でランダムに割り付け、チルゼパチド（最大15mgを週1回皮下投与）またはプラセボを少なくとも52週間投与した。
2つの主要エンドポイントは、心血管系の原因による死亡または心不全イベントの悪化（初回イベント発生までの時間分析で評価）とKansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score（KCCQ-CSS；スコアは0～100の範囲で、スコアが高いほどQOLが良好であることを示す）のベースラインから52週までの変化の複合であった。
結果：合計364例がチルゼパチド群に、367例がプラセボ群に割り付けられた。追跡期間の中央値は104週であった。心血管系の原因による死亡または心不全の悪化が判定されたのは、チルゼパチド群で36例（9.9％）、プラセボ群で56例（15.3％）であった（ハザード比 0.62、95％信頼区間[CI] 0.41～0.95；P=0.026）。心不全イベントの悪化は、チルゼパチド群で29例（8.0％）、プラセボ群で52例（14.2％）に発生し（ハザード比 0.54、95％CI 0.34～0.85）、心血管系の原因による判定死亡は、それぞれ8例（2.2％）、5例（1.4％）に発生した（ハザード比 1.58、95％CI 0.52～4.83）。52週時点のKCCQ-CSSの平均（±SD）変化は、プラセボ群の12.7±1.3に対し、チルゼパチド群で19.5±1.2であった（群間差 6.9、95％CI 3.3～10.6；P＜0.001）。試験薬の投与中止に至った有害事象（主に消化器系）は、チルゼパチド群で23例（6.3％）、プラセボ群で5例（1.4％）に発現した。
結論：チルゼパチドによる治療はプラセボよりも心血管系の原因による死亡または心不全の悪化の複合リスクの低下をもたらし、駆出率が保たれた肥満のある心不全患者の健康状態を改善した。
資金提供：Eli Lilly社
試験登録：ClinicalTrials.gov番号 NCT04847557
引用文献
Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity
Milton Packer et al. PMID: 39555826 DOI: 10.1056/NEJMoa2410027
N Engl J Med. 2024 Nov 16. doi: 10.1056/NEJMoa2410027. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39555826/
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