二重エンドセリン拮抗薬であるアプロシテンタンは治療抵抗性高血圧患者の降圧コントロールにおいて有用なのか？
治療抵抗性高血圧は心血管系リスクの上昇と関連しています。
エンドセリンを介した経路は高血圧の病態に関与していますが、これまで肺動脈性肺高血圧症などの治療標的となっていますが、動脈性高血圧症においては治療標的となっていません。したがって、エンドセリン経路は高血圧治療において、現在利用可能な薬剤で抑制されないままとなっています。
そこで今回は、治療抵抗性高血圧患者における二重エンドセリン拮抗薬aprocitentan（アプロシテンタン）の血圧降下効果、そして安全性について評価したPRECISION試験の結果をご紹介します。
PRECISION試験は、ヨーロッパ、北米、アジア、オーストラリアの病院または研究センターで行われた多施設共同、ランダム化、無作為化、並行群間、第3相試験です。利尿剤を含む3種類の降圧剤からなる標準的療法を受けているにもかかわらず、座位収縮期血圧が140mmHg以上である患者がランダム化の対象とされました。
本試験は、以下の3つのパートから構成されています。
パート1は、4週間の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験で、患者はアプロシテンタン12.5mg、アプロシテンタン25mgまたはプラセボを1：1：1の割合で投与されました。
パート2は、32週間の単盲検試験で、全患者がアプロシテンタン25mgを投与されました。
パート3は、12週間の二重盲検、ランダム化、プラセボ対照の試験で、患者はアプロシテンタン25mgまたはプラセボに1：1で再選択されました。
本試験の主要評価項目は、ベースラインから4週目まで、および休薬後のベースラインから40週目までの無人診察室収縮期血圧の変化で、主要な副次的評価項目は、24時間血圧の変化でした。その他の副次的評価項目は、24時間外来血圧の変化でした。
試験結果から明らかになったことは？
PRECISION試験は、2018年6月18日から2022年4月25日まで行われました。1,965例がスクリーニングされ、730例がランダムに割り付けられました。この730例のうち、704例（96%）が試験のパート1を完了し、このうち613例（87%）がパート2を完了し、このうち577例（94%）が試験のパート3を完了しました。
| パート1 | アプロシテンタン 12.5mg | アプロシテンタン 25mg | プラセボ |
| 収縮期血圧の最小二乗平均（SE）変化 | -15.3mmHg （SE 0.9） | -15.2mmHg （SE 0.9） | -11.5mmHg （SE 0.9） |
| 対プラセボ | -3.8（1.3）mmHg （97.5%CI -6.8 〜 -0.8） p=0.0042 | -3.7（1.3）mmHg （97.5% -6.7 〜 -0.8） p=0.0046） | – |
| 24時間外来の収縮期血圧の差 | -4.2mmHg （95％CI -6.2 〜 -2.1） | -5.9mmHg （95%CI -7.9 〜 -3.8） | – |
4週間後のオフィス収縮期血圧の最小二乗平均（SE）変化は、アプロシテンタン12.5mgで-15.3（SE 0.9）mmHg、アプロシテンタン25mgで-15.2（0.9）mmHg、プラセボで-11.5（0.9）mmHgで、対プラセボ差は-3.8（1.3）mmHg（97.5%CI -6.8 〜 -0.8、p=0.0042）および-3.7（1.3）mmHg（-6.7 〜 -0.8、p=0.0046）でした。
24時間外来の収縮期血圧の差は、それぞれ-4.2mmHg（95％CI -6.2 〜 -2.1）、-5.9mmHg（-7.9 〜 -3.8）でした。
4週間の休薬後、診察室収縮期血圧はプラセボ（vs. アプロシテンタン）で有意に上昇しました（5.8mmHg、95％CI 3.7 〜 7.9、p<0.0001）。
最も頻度の高い有害事象は軽度から中等度の浮腫または体液貯留で、4週間の二重盲検期間中にアプロシテンタン12.5mg、25mg、プラセボを投与された患者のそれぞれ9%、18%、2%に発現しました。この事象により、アプロシテンタン投与群の7例で治療が中止されました。また、本試験期間中、合計11例の治療起因性の死亡が発生しましたが、治験責任医師はいずれも本試験の治療とは無関係であると判断しています。
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日本ではエンドセリン受容体拮抗薬として、以下の3製剤が承認されています（2022年11月現在）。
- ボセンタン（商品名：トラクリア、適応症：肺動脈性肺高血圧症、全身性強皮症における手指潰瘍の発症抑制）
- アンブリセンタン（商品名：ヴォリブリス、適応症：肺動脈性肺高血圧症）
- マシテンタン（商品名：オプスミット、適応症：肺動脈性肺高血圧症）
いずれも肺動脈性肺高血圧症に対する適応がメインであり、高血圧症に対する適応は有していません。
さて、本試験結果によれば、治療抵抗性高血圧症患者において、二重エンドセリン拮抗薬であるアプロシテンタンは忍容性が高く、プラセボに比べ4週目の血圧低下作用に優れ、40週目にも降圧作用が持続することが示されました。忍容性は良好とのことですが、死亡例が11例認められています。アプロシテンタンとの因果関係は否定されていますが、死亡原因も含めて継続的なモニタリングが求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 治療抵抗性高血圧症患者において、アプロシテンタンは忍容性が高く、プラセボに比べ4週目の血圧低下作用に優れ、40週目にもその作用が持続した。
根拠となった試験の特徴
背景：治療抵抗性高血圧は心血管系リスクの上昇と関連している。エンドセリン経路は高血圧の病態に関与しているが、これまで治療上の標的になっていないため、この関連する病態生理経路は現在利用可能な薬剤で抑制されないままとなっている。本研究の目的は、抵抗性高血圧患者における二重エンドセリン拮抗薬aprocitentan（アプロシテンタン）の血圧降下効果を評価することであった。
方法：PRECISION試験は、ヨーロッパ、北米、アジア、オーストラリアの病院または研究センターで行われた多施設共同、ランダム化、無作為化、並行群間、第3相試験である。利尿剤を含む3種類の降圧剤からなる標準的なバックグラウンド療法を受けているにもかかわらず、座位収縮期血圧が140mmHg以上である患者がランダム化の対象とされた。本試験は、3つのパートから構成されている。
パート1は、4週間の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験で、患者はアプロシテンタン12.5mg、アプロシテンタン25mgまたはプラセボを1：1：1の割合で投与された。
パート2は、32週間の単盲検試験で、全患者がアプロシテンタン25mgを投与された。
パート3は、12週間の二重盲検、ランダム化、プラセボ対照の試験で、患者はアプロシテンタン25mgまたはプラセボに1：1で再選択されている。
主要評価項目は、ベースラインから4週目までと、休薬ベースラインから40週目までの無人診察室収縮期血圧の変化で、主要な副次的評価項目は、24時間血圧の変化とした。その他の副次的評価項目は、24時間外来血圧の変化とした。本試験はClinicalTrials.gov, NCT03541174に登録されている。
所見：PRECISION試験は、2018年6月18日から2022年4月25日まで行われた。1,965例がスクリーニングされ、730例がランダムに割り付けられた。この730例のうち、704例（96%）が試験のパート1を完了し、このうち613例（87%）がパート2を完了し、このうち577例（94%）が試験のパート3を完了した。4週間後のオフィス収縮期血圧の最小二乗平均（SE）変化は、アプロシテンタン12.5mgで-15.3（SE 0.9）mmHg、アプロシテンタン25mgで-15.2（0.9）mmHg、プラセボで-11.5（0.9）mmHgで、対プラセボ差は-3.8（1.3）mmHg（97.5%CI -6.8 〜 -0.8、p=0.0042）および-3.7（1.3）mmHg（-6.7 〜 -0.8、p=0.0046）であった。24時間外来の収縮期血圧の差は、それぞれ-4.2mmHg（95％CI -6.2 〜 -2.1）、-5.9mmHg（-7.9 〜 -3.8）であった。4週間の休薬後、診察室収縮期血圧はプラセボ（vs. アプロシテンタン）で有意に上昇した（5.8mmHg、95％CI 3.7 〜 7.9、p<0.0001）。最も頻度の高い有害事象は軽度から中等度の浮腫または体液貯留で、4週間の二重盲検期間中にアプロシテンタン12.5mg、25mg、プラセボを投与された患者のそれぞれ9%、18%、2%に発現した。この事象により、アプロシテンタン投与群の7例で中止された。また、本試験期間中、合計11例の治療起因性の死亡が発生したが、治験責任医師はいずれも本試験の治療とは無関係であると判断している。
解釈：治療抵抗性高血圧症患者において、アプロシテンタンは忍容性が高く、プラセボに比べ4週目の血圧低下作用に優れ、40週目にもその作用が持続した。
資金提供：Idorsia Pharmaceuticals社、Janssen Biotech社
引用文献
Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial
Markus P Schlaich et al. PMID: 36356632 DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02034-7
Lancet. 2022 Nov 4;S0140-6736(22)02034-7. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02034-7. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36356632/
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