オミクロン変異株 BA.2.12.1, BA.4, BA.5に対する抗体薬および抗ウイルス薬の有効性はどのくらい？（in vitro; N Engl J Med. 2022）

オミクロン変異株に対する抗体薬および抗ウイルス薬の有効性は？

2022年6月現在、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のB.1.1.529（オミクロン）変異株は、5つの異なる亜系統に分類されています：BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5（WHO）。しかし、BA.2.12.1（BA.2の亜種）、BA.4、BA.5の流行は、世界のいくつかの地域で急速に増加しています（CoVariants）。

これまでの研究で、BA.2亜種は、いくつかのモノクローナル抗体やポリクローナル抗体に対する感受性が、祖先株や他のSARS-CoV-2亜種のそれよりも低いことが示されています（PMID: 35322239、PMID: 35240676、PMID: 35263535）。

BA.2と比較すると、BA.2.12.1亜種はスパイクタンパク質にL452QとS704Lの置換があり、BA.4とBA.5にはさらに変化があることが明らかとなっています。L452Q、L452R、F486Vの置換は、モノクローナル抗体治療の主要な標的であるスパイクタンパク質の受容体結合ドメインにあり、これらの変異体に対して食品医薬品局（FDA）が承認している現行のモノクローナル抗体の有効性に関して懸念されています。患者から分離されたBA.2.12.1、BA.4、BA.5に対するモノクローナル抗体の有効性は不明です。

そこで今回は、FDAが承認したモノクローナル抗体について、オミクロン BA.2.12.1 (hCoV-19/USA/NY-MSHSP-PV56475/2022)、BA.4 (hCoV-19/USA/MD/HP30386/2022) および BA.5 (hCoV-19/Japan/TY41-702/2022) 変異株に対する単独および併用での中和能について検討しました。

試験結果から明らかになったことは？

ライブウイルス中和試験（FRNT）の結果、モノクローナル抗体REGN10933（販売名：カシリビマブ）はBA.2.12.1、BA.4, BA.5に対して中和活性を失いました。一方、REGN10987（販売名：imdevimab）はこれらの菌株に対して中和活性を維持していました。

カシリビマブとimdevimabの併用は、BA.2.12.1、BA.4、BA.5を阻害しましたが、50％焦点減少中和試験（FRNT50）では、BA.2.12.1に対して131.6倍，BA.4に対して133.5倍、BA.5に対して317.8倍と、今回使用した祖先株（SARS-CoV-2/UT- NC002-1T/Human/2020/Tokyo) に対してより高い値でした（中和活性の低下）。

COV2-2196（tixagevimab）はBA.2.12.1に対して中和活性を示しましたが（このウイルスに対するFRNT50値は祖先株に対して54.7倍高かった）、BA.4およびBA.5に対しては中和活性を示しませんでした。一方、COV2-2130（販売名：cilgavimab）は、BA.2.12.1、BA.4、BA.5を中和しました。Tixagevimabとcilgavimabの併用は、BA.2.12.1、BA.4およびBA.5を阻害し、FRNT50値はそれぞれ38.1ng/mL、37.8ng/mL、192.5ng/mLと低値でした。しかし、祖先株に対するFRNT50値と比較すると、この組み合わせでは、BA.2.12.1に対して6.1倍、BA.4に対して6.0倍、BA.5に対して30.7倍高いFRNT50値となっていました（中和活性の低下）。

ソトロビマブの前駆体（S309）は、BA.2.12.1、BA.4、BA.5に対して阻害力を失いました。FDAが承認したモノクローナル抗体のうち、BA.2.12.1、BA.4、BA.5を効率的に中和したのはLYCoV1404（販売名：bebtelovimab）のみであり、これらの変異株のFRNT50値は先住株とほぼ同様でした。

レムデシビルとモルヌピラビル（SARS-CoV-2のRNA依存性RNAポリメラーゼの阻害剤）およびニルマトレルビル（主要プロテアーゼの阻害剤）について、BA.2.12.1、BA.4、BA.5に対する各化合物のin vitro 50%阻害濃度（IC₅₀）を測定して検証したところ、基準株Wuhan/Hu-1/2019のアミノ酸配列と比較すると、3株ともRNA依存性RNAポリメラーゼにP314L変異、メインプロテアーゼにP3395H変異をコードしていました。BA.2.12.1、BA.4、BA.5の3種の化合物に対する感受性（値が高いほど感受性が低下している）は、祖先株（SARS-CoV-2/UT-NC002-1T/Human/2020/Tokyo）と同様でした。BA.2.12.1亜種では、IC₅₀はレムデシビルで0.3倍、モルヌピラビルで1.1倍、ニルマトレルビルで0.7倍低く、BA.4亜型の場合、IC₅₀はレムデシビルで0.7倍低く、モルヌピラビルとニルマトレルビルでそれぞれ1.2、1.1倍高く、BA.5亜型の場合、レムデシビル、モルヌピラビルとニルマトレルビルでそれぞれ1.2、1.5、1.6倍高くなりました。

コメント

SARS-CoV-2は一本鎖RNAウイルスであることから、変異スピードが早く、さまざまな変異株や亜型（亜種）が報告されています。2022年にはオミクロン変異株および亜型（BA.2.12.1、BA.4、BA.5）が流行していますが、これらに対する治療薬の有効性については充分に検討されていません。

さて、本試験結果によれば、SARS-CoV-2 オミクロン亜型のBA.2.12.1、BA.4、BA.5に対して、抗ウイルス剤であるレムデシビル、モルヌピラビル、ニルマトレルビルが治療効果を有する可能性が示唆されました。一方、モノクローナル抗体の中では、bebtelovimabのみがBA.2.12.1、BA.4、BA.5に対して有効であることが示されました。

2022年7月現在、bebtelovimabは日本で承認されていないことから、抗ウイルス剤であるレムデシビル、モルヌピラビル、ニルマトレルビルによる治療が中心となります。

✅まとめ✅ SARS-CoV-2 オミクロン亜型のBA.2.12.1、BA.4、BA.5に対して、抗ウイルス剤であるレムデシビル、モルヌピラビル、ニルマトレルビルが治療効果を有する可能性が示唆された。また、bebtelovimabはBA.2.12.1、BA.4、BA.5に対して有効であることが示された。

根拠となった試験の抄録

背景：2022年6月現在、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のB.1.1.529（オミクロン）変異株は、5つの異なる亜系統に分類されている：BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5（WHO）。しかし、BA.2.12.1（BA.2の亜種）、BA.4、BA.5の流行は、世界のいくつかの地域で急速に増加している（CoVariants）。これまでの研究で、BA.2亜種は、いくつかのモノクローナル抗体やポリクローナル抗体に対する感受性が、祖先株や他のSARS-CoV-2亜種のそれよりも低いことが示されている（PMID: 35322239、PMID: 35240676、PMID: 35263535）。
BA.2と比較すると、BA.2.12.1亜種はスパイクタンパク質にL452QとS704Lの置換があり、BA.4とBA.5にはさらに変化があることがわかる。L452Q、L452R、F486Vの置換は、モノクローナル抗体治療の主要な標的であるスパイクタンパク質の受容体結合ドメインにあり、これらの変異体に対して食品医薬品局（FDA）が承認している現行のモノクローナル抗体の有効性に関して懸念される。患者から分離されたBA.2.12.1、BA.4、BA.5亜型に対するモノクローナル抗体の有効性は不明である。
本研究では、FDAが承認したモノクローナル抗体について、オミクロン BA.2.12.1 (hCoV-19/USA/NY-MSHSP-PV56475/2022)、BA.4 (hCoV-19/USA/MD/HP30386/2022) および BA.5 (hCoV-19/Japan/TY41-702/2022) 分離株の単独および併用での中和能について検討した。BA.5株はBA.2株（hCoV-19/Japan/UT-NCD1288-2 N/2022）と比較して、スパイクタンパク質に5つのアミノ酸変化（69-70del、L452R、F486V、Q493）が追加されていることが確認できた。BA.2.12.1株は、L452QとS704Lの置換に加え、682位にRまたはWをコードする混合ウイルス集団から構成されていた。BA.4分離株は、他の5つの変化（すなわち69-70del、L452R、F486V、Q493）に加えて、スパイクタンパク質のシグナルペプチド領域にV3G変異を有していた。

結果：ライブウイルス中和試験（FRNT）の結果、モノクローナル抗体REGN10933（販売名：カシリビマブ）はBA.2.12.1、BA.4, BA.5に対して中和活性を失った。しかし、REGN10987（販売名：imdevimab）はこれらの菌株に対して中和活性を維持した。カシリビマブとimdevimabの併用は、BA.2.12.1、BA.4、BA.5も阻害したが、50％焦点減少中和試験（FRNT50）では、BA.2.12.1に対して131.6倍，BA.4に対して133.5倍、BA.5に対して317.8倍と、今回使用した祖先株（SARS-CoV-2/UT- NC002-1T/Human/2020/Tokyo) に対してより高い値であった（中和活性の低下）。COV2-2196（tixagevimab）はBA.2.12.1に対して中和活性を示したが（このウイルスに対するFRNT50値は祖先株に対して54.7倍高かった）、BA.4およびBA.5に対しては中和活性を示さなかった。しかし、COV2-2130（販売名：cilgavimab）は、BA.2.12.1、BA.4、BA.5を中和した。Tixagevimabとcilgavimabの併用は、BA.2.12.1、BA.4およびBA.5を阻害し、FRNT50値はそれぞれ38.1ng/mL、37.8ng/mL、192.5ng/mLと低値であった。しかし、祖先株に対するFRNT50値と比較すると、この組み合わせでは、BA.2.12.1に対して6.1倍、BA.4に対して6.0倍、BA.5に対して30.7倍高いFRNT50値となっていた。ソトロビマブの前駆体（S309）は、BA.2.12.1、BA.4、BA.5に対して阻害力を失った。FDAが承認したモノクローナル抗体のうち、BA.2.12.1、BA.4、BA.5を効率的に中和したのはLYCoV1404（販売名：bebtelovimab）のみで、これらの変異株のFRNT50値は先住株とほぼ同じであった。
レムデシビルとモルヌピラビル（SARS-CoV-2のRNA依存性RNAポリメラーゼの阻害剤）およびニルマトレルビル（主要プロテアーゼの阻害剤）は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療のためにFDAによって承認されている。そこで、これらの抗ウイルス剤について、BA.2.12.1、BA.4、BA.5に対する各化合物のin vitro 50%阻害濃度（IC₅₀）を測定して検証した。基準株Wuhan/Hu-1/2019のアミノ酸配列と比較すると、3株ともRNA依存性RNAポリメラーゼにP314L変異、メインプロテアーゼにP3395H変異をコードしていた。BA.2.12.1、BA.4、BA.5の3種の化合物に対する感受性（値が高いほど感受性が低下している）は、祖先株（SARS-CoV-2/UT-NC002-1T/Human/2020/Tokyo）と同様であった。BA.2.12.1亜種では、IC₅₀はレムデシビルで0.3倍、モルヌピラビルで1.1倍、ニルマトレルビルで0.7倍低く、BA.4亜型の場合、IC₅₀はレムデシビルで0.7倍低く、モルヌピラビルとニルマトレルビルでそれぞれ1.2、1.1倍高く、BA.5亜型の場合、レムデシビル、モルヌピラビルとニルマトレルビルでそれぞれ1.2、1.5、1.6倍高くなった。

試験の限界：本研究の主な限界は、BA.2.12.1、BA.4、BA.5亜型の感染者に対するこれらのモノクローナル抗体および抗ウイルス剤の治療効果に関する臨床データがないことである。本データは、3種類の低分子抗ウイルス剤レムデシビル、モルヌピラビル、ニルマトレルビルがSARS-CoV-2 オミクロン亜型のBA.2.12.1、BA.4、BA.5に対して治療価値を有する可能性を示唆するものであった。また、bebtelovimabはBA.2.12.1、BA.4、BA.5に対して有効であることが示された。しかし、臨床においては、これらの変異株はカシリビマブとimdevimab、tixagevimabとcilgavimabの併用療法に対して感受性が低い可能性がある。また、ソトロビマブはBA.2.12.1、BA.4、BA.5に対して有効な治療ができない可能性がある。今回の結果から、オミクロン亜種に感染している患者を治療するためのモノクローナル抗体の選択は慎重に検討する必要があることが明らかとなった。

引用文献

Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 Subvariants
Emi Takashita et al. PMID: 35857646 DOI: 10.1056/NEJMc2207519
N Engl J Med. 2022 Jul 20. doi: 10.1056/NEJMc2207519. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35857646/