糖尿病性腎症の発症と進展抑制にGLP-1受容体刺激薬は有効か？
2型糖尿病（T2D）は、一般に糖尿病性腎臓病（DKD）と呼ばれる慢性腎臓病の発症・進展の主要な危険因子です（PMID: 29580576）。T2D患者の約50％が生涯にDKDを発症し、腎不全患者の約半数が糖尿病に起因しています（PMID: 29580576、PMID: 25249672）。T2Dが世界的に負担増となっているのに伴い（WHO）、腎不全の有病率も増加傾向にあります。2030年までに腎不全の有病率は500万人を超えると予測されています（PMID: 25777665）。
DKD患者は心血管疾患の罹患率および死亡率が高く、その治療に関連する費用が増加します（USRDS）。したがって、DKD患者における心血管合併症や腎不全への進展のリスクを低減する治療法を特定することが重要です。
T2Dの管理における最近の進展により、DKD進行のリスクを低減する治療法が特定されています。心血管系アウトカム試験において、Na-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬とグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）は、主要有害心血管イベントのリスクを低下させました（PMID: 27633186、PMID: 27295427、PMID: 28910237、PMID: 31189511、PMID: 26378978、PMID: 30415602、PMID: 28605608、PMID: 30786725、PMID: 31422062、PMID: 28854085、PMID: 30424892）。最初に指定されたT2D患者における腎アウトカム試験では、SGLT2阻害剤であるカナグリフロジンおよびダパグリフロジンが、プラセボと比較して腎臓のハードアウトカムリスクを大幅に低下させることが示されました（後者の試験にはT2Dの患者と非患者が含まれています）（PMID: 30990260、PMID: 32970396）が、GLP-1受容体刺激薬の使用により腎アウトカムの発生が減少するのかについては充分に検討されていません。
今回ご紹介するのは、週1回投与のセマグルチドおよび1日1回投与のリラグルチドが、アルブミン尿の変化、推定糸球体濾過量（eGFR）の傾き、eGFRの持続的低下などの臨床的に重要な腎臓に関するさまざまなアウトカムに及ぼす影響を評価したプール解析の結果です。
試験結果から明らかになったことは？
| セマグルチド 0.5mg | セマグルチド 1.0mg | リラグルチド 1.8mg | |
| ベースラインから ランダム化後2年までの アルブミン尿の減少 （vs. プラセボ） | 20％ （95％CI 10〜28％） P<0.001 | 33％ （95％CI 24〜40％） P<0.001 | 23% （95%CI 18〜27%） P<0.001 |
| P＝0.024 （vs. リラグルチド） |
追跡期間の中央値は、SUSTAIN6で2.1年、LEADERで3.8年でした。プール解析では、セマグルチド／リラグルチドは、ベースラインからランダム化後2年までのアルブミン尿をプラセボに対して24％低下させました（95％CI 20〜27％、P<0.001）。試験ごとのデータ解析でも有意な減少が認められ（すべてP<0.001）、最も大きかったのは2年後のセマグルチド1.0mg（33％［95％CI 24〜40％］、P<0.001）でした。
セマグルチド1.0 mgとリラグルチドでは、プラセボに対してeGFRの勾配低下がそれぞれ0.87 mL/min/1.73m2/年（P<0.0001、P<0.001）と有意に緩やかになりました。その効果は、ベースラインのeGFRが60mL/min/1.73m2未満の患者で、60mL/min/1.73m2以上の患者と比較して、より大きく示されました（セマグルチド1.0mgとリラグルチドでそれぞれ交互作用のP=0.06、P=0.008）。
セマグルチド／リラグルチドは、プラセボに対してeGFRが40%および50%減少が持続するリスクを有意に低下させました（ハザード比[HR] 0.86 [95%CI 0.75〜0.99]; P=0.039およびHR 0.80 [95%CI 0.66〜0.97]; P=0.023）。eGFRの減少が30%と57%の場合にも、同様の有意ではない方向性の結果が観察されました（HR 0.92 [95%CI 0.84〜1.02]; P=0.10 およびHR 0.89 [95%CI 0.69〜1.13]; P=0.34)。ベースラインのeGFRが30～59mL/min/1.73m2の患者では、すべての閾値で持続的な減少の可能性が高まり、30％減少のHR 0.71（95％CI 0.59～0.85、P＝0.0003、交互作用のP＝0.017）から57％減少のHR 0.54（95％CI 0.36～0.81、P＝0.003、交互作用のP＝0.035）までの範囲でした。
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2型糖尿病は慢性腎臓病を併発することが多く、血糖コントロールに加え、腎機能低下を抑制することが重要な治療選択となります。2型糖尿病治療におけるGLP-1受容体刺激薬およびSGLT2阻害薬の有用性が報告されており、心血管イベントや腎アウトカムの発生を抑制することが期待されています。
さて、本試験結果によれば、2型糖尿病患者において、GLP-1受容体刺激薬であるセマグルチド／リラグルチドは腎臓保護作用を示し、慢性腎臓病の既往を有する患者においてより顕著に認められました。ベースラインからランダム化後2年までのアルブミン尿の減少について、リラグルチド1.8mgと比較して、セマグルチド1.0mgの方が有意にアルブミン尿の減少が大きいことが示されました。ただし、本解析では、アルブミン尿やeGFRの減少といったソフトアウトカムが設定されています。また、セマグルチドとリラグルチドの比較については、あくまでも間接比較の結果です。本解析結果からのみでは、セマグルチドの方が優れているとまでは言えないと考えられます。
✅まとめ✅ 2型糖尿病患者において、セマグルチド／リラグルチドは腎臓保護作用を示し、慢性腎臓病の既往を有する患者においてより顕著に現れた。
根拠となった試験の抄録
背景：2型糖尿病患者における週1回投与のセマグルチドと1日1回投与のリラグルチドの腎臓の予後に対する影響を評価した。
方法：SUSTAIN 6（Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-Term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes、n=3297）およびLEADER（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results; n=9,340）のプールデータおよび試験別のデータを用いた（N=12,637）。アルブミン尿変化、推定糸球体濾過量（eGFR）変化の年間スロープ、ベースラインからのeGFR持続的減少（30%、40%、50%、57%）までの時間を評価した。
結果：追跡期間の中央値は、SUSTAIN6で2.1年、LEADERで3.8年であった。プール解析では、セマグルチド／リラグルチドは、ベースラインからランダム化後2年までのアルブミン尿をプラセボに対して24％低下させた（95％CI 20〜27％、P<0.001）。試験ごとのデータ解析でも有意な減少が認められ（すべてP<0.001）、最も大きかったのは2年後のセマグルチド1.0mg（33％［95％CI 24％〜40％］、P<0.001）でした。セマグルチド1.0 mgとリラグルチドでは、プラセボに対してeGFRの勾配低下がそれぞれ0.87 mL/min/1.73m2/年（P<0.0001、P<0.001）と有意に緩やかになった。その効果は、ベースラインのeGFRが60mL/min/1.73m2未満の患者で、60mL/min/1.73m2以上の患者と比較して、より大きく現れた（セマグルチド1.0mgとリラグルチドでそれぞれ交互作用のP=0.06、P=0.008）。セマグルチド／リラグルチドは、プラセボに対してeGFRが40%および50%減少が持続するリスクを有意に低下させた（ハザード比[HR] 0.86 [95%CI 0.75〜0.99]; P=0.039およびHR 0.80 [95%CI 0.66〜0.97]; P=0.023）。eGFRの減少が30%と57%の場合にも、同様の有意ではない方向性の結果が観察された（HR 0.92 [95%CI 0.84〜1.02]; P=0.10 およびHR 0.89 [95%CI 0.69〜1.13]; P=0.34)。ベースラインのeGFRが30～59mL/min/1.73m2の患者では、すべての閾値で持続的な減少の可能性が高まり、30％減少のHR 0.71（95％CI 0.59～0.85、P＝0.0003、交互作用のP＝0.017）から57％減少のHR 0.54（95％CI 0.36～0.81、P＝0.003、交互作用のP＝0.035）までの範囲となった。
結論：2型糖尿病患者において、セマグルチド／リラグルチドは腎臓保護作用を示し、慢性腎臓病の既往がある患者においてより顕著に現れた。
キーワード：アルブミン尿、慢性腎臓病、eGFR、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体アゴニスト、リラグルチド、セマグルチド、2型糖尿病
引用文献
Effect of the Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Semaglutide and Liraglutide on Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: Pooled Analysis of SUSTAIN 6 and LEADER
Ahmed M Shaman et al. PMID: 34903039 PMCID: PMC8860212 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055459
Circulation. 2022 Feb 22;145(8):575-585. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055459. Epub 2021 Dec 14.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34903039/
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