SGLT2阻害薬によるケトアシドーシスは、どのような患者で起こりやすいのか？

― 北欧3か国・約28万人を対象とした大規模研究（Lancet Diabetes Endocrinol. 2026）

臨床疑問

SGLT2阻害薬を使用している2型糖尿病患者において、ケトアシドーシスはどの程度の頻度で発生し、どのような患者背景や急性疾患が発症と関連するのか？

ケトアシドーシスを発症した後、糖尿病治療薬の使用状況はどのように変化するのか？

SGLT2阻害薬は、血糖降下作用に加えて心不全や慢性腎臓病などに対する有益性が示されている薬剤である。一方、まれではあるが重大な有害事象として、ケトアシドーシスが知られている。

本研究は、日常診療における大規模データを用いて、その発生頻度と関連因子を検討したものである。

研究の背景

SGLT2阻害薬は、腎臓の近位尿細管における糖の再吸収を抑制し、尿中への糖排泄を増加させる薬剤である。血糖低下作用を有する一方、インスリン分泌の低下やグルカゴンとのバランスの変化などを通じて、ケトン体の産生が増加しやすい状況を生じることがある。特に、食事摂取量の低下、脱水、感染症、手術などのストレスが加わると、ケトアシドーシスの発症リスクが高まる可能性がある。また、SGLT2阻害薬に関連するケトアシドーシスでは、血糖値が著しく高くない場合もある。これは正常血糖ケトアシドーシス、あるいは正常血糖に近いケトアシドーシスと呼ばれる。

そのため、血糖値だけでケトアシドーシスを否定することは適切ではない。

一方、実臨床では、どのような患者にリスクが集中するのか、治療開始後どの程度の期間に注意が必要なのかについて、十分なデータが蓄積されていなかった。

そこで本研究では、北欧3か国の全国レジストリを用いて、SGLT2阻害薬使用中のケトアシドーシスの発生率、関連因子、発症後の治療状況を検討した。

3．研究の概要

PECO

本研究は観察研究であるため、介入研究で用いられるPICOではなく、曝露を中心としたPECOで整理する。

項目	内容
P（対象）	スウェーデン、デンマーク、ノルウェーの18歳以上の2型糖尿病患者
E（曝露）	SGLT2阻害薬の使用、および患者背景・併存疾患・急性疾患など
C（比較）	ケトアシドーシスを発症しなかった、条件をマッチングした対照
O（評価項目）	ケトアシドーシス発生率、関連因子、誘因または併存事象、発症後の糖尿病治療薬の変化

研究デザイン

本研究では、2つの解析手法を組み合わせている。コホート研究では、SGLT2阻害薬を使用した治療エピソードを追跡し、ケトアシドーシスの発生率を推定した。ネステッド症例対照研究では、コホート内でケトアシドーシスを発症した症例と、発症していない対照を比較し、関連因子を評価した。

対照のマッチングには、年齢、性別、出生地域、暦時間、SGLT2阻害薬の治療開始からの経過時間が用いられた。

対象集団

研究期間：デンマーク・スウェーデンは2013年1月1日～2021年12月31日、ノルウェーは2013年1月1日～2022年12月31日。女性は116,521件で、治療エピソード全体の36.1％を占めた。

ここで注意したいのは、282,282人という患者数と、322,597件という治療エピソード数が異なる点である。同一患者が複数の治療エピソードを有する可能性があるため、両者を同じ単位として扱うことはできない。

試験結果から明らかになったことは？

ケトアシドーシスの発生率

追跡期間中に、1,452件のケトアシドーシスが発生した。

発生率は治療開始直後に最も高かったものの、追跡期間を通じてリスクが持続していた。1,000人年あたり2.43件という発生率は、観察された発生頻度を時間で標準化したものである。単純に換算すると、年間1,000人を追跡した場合に約2.4件に相当する頻度である。ただし、個々の患者の年間発症確率が一律に0.243％であるという意味ではない。また、発生率が治療開始直後に最も高かったことは重要だが、開始直後を過ぎれば安全というわけではない。

本研究では、ケトアシドーシスのリスクが追跡期間を通じて持続していた。

ケトアシドーシスと強く関連した患者背景

関連因子	オッズ比（OR）	95％信頼区間
HbA1c高値（83 mmol/mol以上 vs 52 mmol/mol以下）	15.37	11.50～20.53
栄養不良	10.54	7.32～15.18
ケトアシドーシスの既往	10.40	7.09～15.24
低BMI（20 kg/m²未満 vs 20以上25未満）	9.98	5.68～17.53
最近の低血糖	5.22	2.60～10.49

特に強い関連が認められたのは、血糖コントロール不良、栄養不良、ケトアシドーシスの既往、低BMIであった。HbA1c 83 mmol/molは、NGSP値でおよそ9.7％に相当する。一方、52 mmol/molはおよそ6.9％に相当する。

この結果は、HbA1cが高い患者ほどケトアシドーシスのリスクが高い可能性を示している。また、栄養不良や低BMIとの強い関連は、食事摂取量の不足やエネルギー代謝の変化がケトアシドーシスの発症に関係する可能性と整合的である。

ただし、これらは観察研究における関連であり、各因子が独立してケトアシドーシスを引き起こすことを証明したものではない。

感染症は最も多い誘因・併存事象

感染症は、ケトアシドーシス症例で最も多く認められた誘因または併存事象であった。

感染症の有無	ケトアシドーシス症例	対照群
感染症あり	454/1,428件	862/14,233件
割合	31.8％	6.1％

感染症との関連は、OR 7.60（95％信頼区間6.62～8.71）であった。この結果は、SGLT2阻害薬使用中に感染症を発症した患者では、ケトアシドーシスとの関連が強く認められたことを示している。

なお、症例対照解析の分母は1,428件および14,233件であり、コホート全体で観察されたケトアシドーシス1,452件とは一致しない。抄録からは、この差の詳細な理由は確認できない。

その他の急性疾患やストレスとの関連

感染症以外にも、以下の事象で強い関連が認められた。

• アルコール中毒
• 急性腎障害などの急性腎関連事象
• 急性腹症
• 脳卒中
• 大きな手術

これらは、ケトアシドーシスとの関連が特に強かった事象として報告されている。ただし、提示された抄録には各事象の具体的なオッズ比が記載されていないため、数値による比較や順位付けは行わない。また、研究者らは、一部の一過性の曝露、特に軽症の病態については、対照群での登録不足によって関連が過大評価された可能性を指摘している。

ケトアシドーシス発症後の糖尿病治療薬の変化

ケトアシドーシス発症後1年の治療状況が評価された842人では、以下の結果が得られた。

評価項目	人数	割合
発症1年後もSGLT2阻害薬を使用	211/842人	25.1％
発症前のインスリン使用	269/842人	31.9％
発症1年後のインスリン使用	615/842人	73.0％

ケトアシドーシス発症後には、インスリンの使用割合が31.9％から73.0％に増加していた。一方、発症1年後にも約4人に1人がSGLT2阻害薬を使用していた。ただし、これらのデータだけでは、SGLT2阻害薬の再開理由や、再開後のケトアシドーシス再発率、安全性を評価することはできない。

結果の解釈

ケトアシドーシスのリスクは、患者背景によって大きく異なる

本研究では、SGLT2阻害薬使用中のケトアシドーシス発生率は1,000人年あたり2.43件であった。しかし、この平均的な発生率だけで、個々の患者のリスクを判断することは難しい。例えば、HbA1c高値、栄養不良、低BMI、ケトアシドーシスの既往などは、いずれも強い関連を示していた。

これらの結果から、SGLT2阻害薬を使用する際には、糖尿病のコントロール状況だけでなく、栄養状態、体格、過去のケトアシドーシス歴などを確認することが重要と考えられる。ただし、オッズ比が大きいことと、実際の発症確率が高いことは同義ではない。

例えば、低BMIのオッズ比9.98という結果は、BMIが20以上25未満の患者と比較した相対的な関連の強さを示すものであり、BMIが20未満の患者の約10％がケトアシドーシスを発症するという意味ではない。

SGLT2阻害薬に特有の危険因子とは限らない

本研究で特に重要なのは、探索的解析の結果である。研究者らは、確認された関連の多くが、SGLT2阻害薬の使用に特有のものではなく、2型糖尿病患者全般に共通する関連因子である可能性を報告している。例えば、感染症、栄養不良、血糖コントロール不良などは、SGLT2阻害薬を使用していない患者でも、ケトアシドーシスの発症に関係し得る。

したがって、本研究のオッズ比を、そのまま「SGLT2阻害薬によって増加したリスク」と解釈することはできない。

本研究が示したのは、主としてSGLT2阻害薬使用中の患者におけるリスクの分布であり、各因子と薬剤との相互作用を確定したものではない。

臨床への応用：シックデイへの対応

本研究では、感染症が最も多い誘因または併存事象であり、急性腎関連事象、急性腹症、大きな手術なども強く関連していた。この結果は、SGLT2阻害薬使用中の患者に対して、シックデイ時の対応をあらかじめ説明する重要性を支持する。

シックデイとは、発熱、嘔吐、下痢、食事摂取困難など、急性疾患によって通常どおりの食事や水分摂取ができない状態を指す。

薬局で確認したいポイント

確認事項	薬剤師としての対応例
食事や水分を十分に摂取できているか	摂取困難時にはSGLT2阻害薬の一時中止を含むシックデイ対応を確認する
発熱、嘔吐、下痢などがないか	急性疾患に伴う脱水やケトアシドーシスの可能性に注意する
悪心、腹痛、強い倦怠感などがないか	ケトアシドーシスを疑う場合は速やかな医療機関での評価につなげる
インスリンを併用しているか	自己判断によるインスリンの中止・過度な減量を避け、個別の指示を確認する
シックデイ時の指示を理解しているか	一時中止の条件、受診の目安、再開方法を確認する

特に注意したいのは、SGLT2阻害薬関連ケトアシドーシスでは、血糖値が著しく上昇していない場合があることである。したがって、血糖値がそれほど高くないという理由だけで、ケトアシドーシスの可能性を否定してはならない。悪心・嘔吐、腹痛、強い倦怠感、呼吸の異常などが認められる場合には、血中ケトン体や酸塩基平衡などを含む医療機関での評価が必要となる。

なお、SGLT2阻害薬をいつ再開するかは、急性疾患からの回復状況や食事・水分摂取の状態などを踏まえて個別に判断する必要がある。

本研究は、具体的な休薬日数や再開基準を比較検証した試験ではないため、最適な休薬期間をこの研究結果から決定することはできない。

批判的吟味（研究の限界）

① 観察研究であり、因果関係を証明できない

本研究は、全国レジストリを用いたコホート研究とネステッド症例対照研究である。大規模な実臨床データを利用できることは強みだが、ランダム化比較試験ではないため、交絡の影響を完全に排除することはできない。例えば、HbA1c高値とケトアシドーシスの強い関連には、インスリン分泌能の低下、糖尿病の重症度、治療アドヒアランスなどが関係している可能性がある。

そのため、HbA1cを低下させることによって、今回観察されたオッズ比に相当するリスク低下が得られると結論づけることはできない。

② SGLT2阻害薬を使用しない患者との直接比較が主目的ではない

本研究の中心となる解析対象は、SGLT2阻害薬を使用している2型糖尿病患者である。そのため、報告された発生率2.43件/1,000人年は、SGLT2阻害薬の使用によって追加的に生じたケトアシドーシスの発生率ではない。

薬剤自体のリスク増加を定量化するには、SGLT2阻害薬を使用していない適切な比較集団との解析が必要である。

③ レジストリデータには記録漏れや誤分類の可能性がある

本研究では、診療情報を基に患者背景や急性疾患などを評価している。しかし、軽症の感染症、食事摂取量の低下、脱水、飲酒などが、すべて正確に記録されているとは限らない。

研究者ら自身も、対照群での一過性の病態の登録不足によって、一部の関連が過大評価された可能性を指摘している。

特に、急性疾患とケトアシドーシスの関連を解釈する際には、記録の完全性に注意する必要がある。

④ 急性疾患が「誘因」なのか「併存事象」なのかを区別しにくい

感染症はケトアシドーシス症例の31.8％で認められた。しかし、抄録では感染症などを「誘因または併存事象」として扱っている。つまり、すべての感染症がケトアシドーシスに先行して発症を引き起こしたと確認されたわけではない。

また、急性腎関連事象などについても、ケトアシドーシスの発症前から存在していたのか、発症に伴って生じたのかによって、因果関係の解釈は異なる。

⑤ 複数の治療エピソードを含む

本研究では282,282人から322,597件の治療エピソードが抽出されている。したがって、患者数と治療エピソード数は一致しない。同一患者の複数エピソードによる相関を統計解析でどのように扱ったかについては、抄録から詳細を確認できない。

発生率や信頼区間の妥当性を評価する際には、原著の統計解析方法を確認する必要がある。

⑥ ケトアシドーシスの重症度や転帰の詳細が不明

本研究では1,452件のケトアシドーシスが報告されているが、提示された抄録からは、以下の情報を十分に確認できない。

• 正常血糖ケトアシドーシスの割合
• 集中治療室への入室割合
• ケトアシドーシスに伴う死亡率
• 再発率
• 個々のSGLT2阻害薬ごとの発生率

したがって、発生頻度は評価できるものの、重症度や予後を詳細に比較することには限界がある。

⑦ 日本人への一般化には注意が必要

本研究はスウェーデン、デンマーク、ノルウェーのデータを用いている。日本とは患者の体格、糖尿病の病態、処方傾向、医療制度などが異なる可能性がある。特に低BMIが強い関連因子として報告されていることから、日本人のように比較的BMIが低い集団でどのようなリスク分布となるのかは、別途検証する意義がある。

ただし、本研究だけから日本人のケトアシドーシス発生率が北欧より高い、あるいは低いと判断することはできない。

結論

北欧3か国の2型糖尿病患者282,282人を対象とした大規模観察研究では、SGLT2阻害薬使用中のケトアシドーシス発生率は1,000人年あたり2.43件であった。ケトアシドーシスとの強い関連が認められたのは、HbA1c高値、栄養不良、既往歴、低BMI、最近の低血糖などであり、感染症は最も多い誘因または併存事象であった。また、リスクは治療開始直後に最も高かったものの、その後も持続していた。

本研究の重要な示唆は、SGLT2阻害薬によるケトアシドーシスへの注意を、投与開始時だけに限定すべきではないという点である。治療中を通じて患者背景や体調の変化を評価し、感染症や食事摂取困難などの急性疾患時には、適切な休薬と受診について説明することが重要と考えられる。

ただし、本研究で認められた関連因子の多くは2型糖尿病患者全般に共通する可能性があり、SGLT2阻害薬に特異的な因果関係として解釈することはできない。

正常血糖ケトアシドーシスを呈する症例が報告されていることから、投与初期だけでなく、治療中にはモニタリング項目の一つとしてケトアシドーシスを設定した方が良いのかもしれません。

再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

背景：SGLT2阻害薬はケトアシドーシスのリスクを高めるが、日常臨床におけるデータは乏しい。我々は、2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬治療中のケトアシドーシスの発生率、危険因子、および予後を評価することを目的として、全国規模の登録データを用いた。

方法：本コホート研究およびネスト型症例対照研究では、スカンジナビア3カ国のデータを用いた。スウェーデン、デンマーク、ノルウェーの18歳以上の2型糖尿病患者を対象としたSGLT2阻害薬治療エピソードのコホートにおいて、ケトアシドーシスの発生率を推定した。ネステッド症例対照デザイン（年齢、性別、出生地域、暦年、治療開始からの期間でマッチング）を用いて、危険因子および誘発要因や併発事象を評価した。糖尿病治療薬の変更についても評価を行った。

結果：研究期間は、デンマークおよびスウェーデンでは2013年1月1日から2021年12月31日まで、ノルウェーでは2013年1月1日から2022年12月31日までであった。2型糖尿病患者282,282名（平均年齢63歳、322,597名のうち116,521名［36.1％］が女性）における322,597件の治療エピソードを対象とした。追跡期間の中央値（四分位範囲）1.3（0.7-2.8）年の間に、1,452件のケトアシドーシスが発生した（発生率 1,000人年あたり2.43）。リスクは治療開始直後に最も高かったものの、追跡期間を通じて持続した。強力な危険因子としては、HbA1c値の高値（83 mmol/mol以上 対 52 mmol/mol以下：オッズ比［OR］15.37［95%信頼区間 11.50-20.53］）、栄養不良（OR 10.54 [7.32-15.18]）、既往のケトアシドーシス（OR 10.40 [7.09-15.24]）、低BMI（<20 kg/m² 対 20～<25 kg/m²： オッズ比 9.98 [5.68-17.53]）、および最近の低血糖（オッズ比 5.22 [2.60-10.49]）であった。感染症は、最も頻度の高い誘因または併発事象であった（ケトアシドーシス症例群では1428例中454例［31.8％］、対照群では14 233例中862例［6.1％］；オッズ比 7.60［6.62-8.71］）。最も強い関連性が認められたのは、アルコール中毒、急性腎障害、急性腹症、脳卒中、および大手術であったが、対照群における登録漏れのため、一部の一過性の曝露、特に軽度の状態に関する関連性は過大評価されていた可能性がある。探索的解析からは、観察された関連性はSGLT2阻害薬の使用に特有のものではなく、2型糖尿病患者全般に広く当てはまるものであることが示唆された。ケトアシドーシス発症から1年後、842人のうち211人（25.1％）がSGLT2阻害薬の服用を継続しており、インスリンの使用は842人のうち269人（31.9％）から615人（73.0％）へと増加した。

解釈：SGLT2阻害薬によるケトアシドーシスのリスクは、患者の特性によって大きく異なり、治療初期に限定されるものではない。治療期間を通じてリスクを評価すべきであり、急性疾患やストレス時には治療を一時中断するよう患者に指導すべきである。

資金提供：ストックホルム地方、スウェーデン医学協会、カロリンスカ研究所

引用文献

Ketoacidosis with SGLT2 inhibitors in routine clinical practice of type 2 diabetes: Scandinavian cohort and nested case-control study
Erik Kadesjö et al. PMID: 42679839 DOI: 10.1016/S2213-8587(26)00162-2
Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Nov;14(11):903-913. doi: 10.1016/S2213-8587(26)00162-2.Epub 2026 Sep 1.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42679839/