単シロップを水で薄めても大丈夫？

― 小児用院内製剤における微生物学的保存性の検討（J Pediatr Pharmacol Ther. 2018）

臨床疑問

小児用の用時調製液剤・院内製剤の賦形剤として単シロップを水で50：50に希釈する場合、充分な抗菌保存性を維持できるのか？

プロピレングリコールを使用せず、パラベンのみで必要な保存性を確保できるのか？

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研究の背景

小児では適切な用量・剤形の市販製剤が存在しないことがあり、成人用製剤や原薬から液剤を調製するextemporaneous / magistral formulation（用時調製・薬局製剤的な調製）が必要になることがあります。

液剤では単シロップが溶媒として使用されますが、小児ではショ糖摂取量や粘度を調整する目的などから、水などで希釈することがあります。

問題は希釈によって単シロップ自身が持つ抗菌的な保存性も低下する可能性があることです。

これは水分活性（water activity）の観点からも合理的です。一般に高濃度のショ糖は利用可能な水を減らして微生物増殖を抑制しますが、水で希釈すると水分活性が上昇し、微生物が増殖しやすい環境へ変化し得ます。これは本論文外の一般的な製剤学的背景ですが、水分活性が微生物増殖を左右し、ショ糖濃度などの変更によって自己保存的な性質が変化することが知られています。

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もう一つの問題――小児とプロピレングリコール

従来のaqua conservans（保存水）では、methylparaben（メチルパラベン）とpropylparaben（プロピルパラベン）を溶解するためにpropylene glycol（PG：プロピレングリコール）が使用されます。日本においても、メーカーによっては「パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル」などの保存剤が

原著では、特に乳児においてPGが蓄積すると、乳酸アシドーシス、中枢神経抑制、昏睡、低血糖、痙攣、溶血などにつながり得ることを背景として挙げています。

そこで著者らが考えたのが「PGを抜いても、必要最低限のパラベンだけで保存性を確保できないか？」という発想です。

つまり本研究は単なる「単シロップの安定性試験」ではなく、微生物学的安全性を確保しながら、小児への不要な添加剤曝露を減らせるかを検討した研究と理解すると分かりやすいでしょう。

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研究デザイン

これは患者を対象とした臨床試験ではありません。製剤を対象とした実験的な抗菌保存効力試験です。本試験では、『欧州薬局方』の抗菌防腐効果試験を用いて、5種類の基剤を比較しました。

項目	内容
対象	単シロップおよび単シロップを希釈した5種類の溶媒
Intervention / Exposure	精製水または各種保存水による希釈
Comparison	保存剤の有無、PGの有無、パラベン濃度の違い
Outcome	『欧州薬局方』の抗菌保存効力基準を満たすか
Design	実験的製剤研究
評価期間	14日間

単シロップはどのように作られた？

本研究のsimple syrup（シンプルシロップ）は、精製水にショ糖を64%（重量比）で溶かしたものとして調製されています。著者らによれば、これはおよそ85% w/vに相当します。ここは日本の調剤実務へ応用する際に重要です。

「シンプルシロップ」という名称だけを見て、日本で使用する単シロップ製剤と組成が完全に同じと仮定してはいけません。本研究が直接検証したのは、この組成のシンプルシロップを用いた条件です。

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5種類の溶媒を比較

研究では溶媒1～5を評価しています。溶媒1はシンプルシロップそのもの、それ以外はシンプルシロップと各種水性溶媒を50：50（v/v）で混合しました。

研究の比較構造を簡略化すると次のようになります。

Vehicle（溶媒）	概要	PG	Parabens
1	シンプルシロップ	―	―
2	シンプルシロップ＋精製水（50:50）	なし	なし
3	シンプルシロップ＋従来の保存用水（50:50）	あり	あり
4	シンプルシロップ + PGフリーの保存用水（50:50）	なし	あり
5	シンプルシロップ ＋ パラベン低減型の保存用水（50:50）	なし	低濃度

溶媒4と5が、この研究の核心です。溶媒4ではPGを除去し、溶媒5ではさらにパラベン量を最低推奨レベルまで減らすことを試みています。

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試験結果から明らかになったことは？

結果① 単シロップそのものは14日間の基準を満たした

まず、シンプルシロップそのものは14日間の試験で微生物学的基準を満たしました。抄録では“シンプルシロップは14日間保存可能です.”と表現されています。ただし、ここでいう「安定」は注意が必要です。本研究の主眼は抗菌保存効力です。

したがって「単シロップの全般的な物理化学的安定性が14日間証明された」と拡大解釈するより、今回の抗菌保存効力試験において、単シロップは14日間の微生物学的基準を満たしたと理解する方が安全です。

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結果② 精製水で50%に薄めると基準を満たさなかった

ここが最も実務的に重要な結果です。単シロップを精製水で50：50（v/v）に希釈すると、微生物学的品質基準を満たしませんでした。

つまり、シンプルシロップ ＋ 精製水 → 50%希釈としただけでは、単シロップ本来の保存性を維持できない可能性があります。

「単シロップが入っているから大丈夫」という考え方は、この実験条件では支持されません。

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結果③ 通常のaqua conservansなら保存性を維持できた

一方、従来型の保存用水を使用して50：50に希釈した溶媒3は微生物学的基準を満たしました。従来の保存用水は、メチルパラベン＋プロピルパラベンに加えてPGを含みます。つまり、保存剤を含む水を用いれば、単シロップを50%に希釈しても必要な抗菌保存効力を維持できました。

しかし小児では、できればPG曝露を避けたい。そこで次に溶媒4です。

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結果④ PGを抜いても充分量のパラベンがあれば基準を満たした

溶媒4ではプロピレングリコールを使用せず、メチルパラベンとプロピルパラベンを含む保存水を使用しました。結果は微生物学的品質基準を満たしました。

この結果から著者らは「PGは必須ではなく、充分な濃度のパラベンが存在すれば、PGフリーの保存水でも50：50希釈単シロップの抗菌保存性を確保できる」と考えています。

これが本研究の中心的な知見です。

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結果⑤ ではパラベンもさらに減らせるのか？

著者らはさらに溶媒5で、PGを使用せず、パラベンもより低濃度にしました。保存水調製時に使用した濃度は、メチルパラベン 0.015%、プロピルパラベン 0.01%でした。しかし、これを単シロップと50：50の割合で混合するため、最終的な溶媒中ではメチルパラベン 0.008%、プロピルパラベン 0.005%程度となります。

結果は14日目に細菌増殖が認められ、微生物学的基準を満たしませんでした。つまり、「PGを抜けたのだから、パラベンもできるだけ少なくしよう」と減量しすぎると、保存効力が失われる可能性があるということです。

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どの濃度ならうまくいったのか？

著者らが結論として提示した保存用水の組成はメチルパラベン0.08% w/w、プロピルパラベン0.02% w/wです。

この保存用水をシンプルシロップと50：50（v/v）で混合することで、PGを使用せずに微生物学的基準を満たしました。

ここには少し注意が必要です。

0.08%と0.02%は「希釈後の最終液中濃度」ではなく、希釈に用いる保存用水側のパラベン濃度として論文の結論に記載されている値です。50：50で単シロップと混合するため、最終溶媒に含まれるパラベン濃度はそれより低くなります。

この区別は調製レシピとして読む場合には非常に重要です。

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結果まとめ

調製	微生物学的基準	結果
シンプルシロップ単独	○	14日間基準を満たす
シンプルシロップ + 精製水（50:50）	×	水だけで希釈すると保存性不足
＋従来型の保存用水	○	PG＋パラベンで保存可能
＋PGフリーの保存用水（充分量パラベン）	○	PGなしでも保存可能
＋PGフリーの保存用水（低濃度パラベン）	×	パラベンを減らしすぎると保存性不足

なぜ「水で薄める」だけで状況が変わるのか？

ここは本論文の結果と製剤学的解釈を分けて考える必要があります。

高濃度ショ糖溶液では、水分子のうち微生物が利用可能な「自由水」が少なくなります。これを評価する概念がwater activity（水分活性）です。

水分活性が低ければ、多くの微生物は増殖しにくくなります。逆に水を加えて糖濃度を下げれば水分活性が上昇し、微生物が増殖できる条件に近づきます。

したがって概念的には高濃度シンプルシロップ→ 高ショ糖濃度→ 低い水分活性→ 微生物増殖を抑制だったものが、シンプルシロップ＋水→ ショ糖濃度低下→ 水分活性の上昇→ 自己保存性低下となることが考えられます。

ただし、本研究自体が水分活性を測定してこの機序を実証したわけではありません。ここは製剤学的に妥当な説明であって、本研究の直接測定結果ではないことを区別しておきます。

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批判的吟味（研究の限界）

1．患者を対象とした安全性研究ではない

まず最も重要なのは小児患者に実際に投与して感染症や有害事象を評価した研究ではないということです。

評価したのは欧州薬局方における抗菌保存効力試験です。したがって「この処方なら小児に14日間使用して絶対に安全」といった臨床的安全性を直接証明したものではありません。

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2．「微生物学的に保存可能」と「薬剤として安定」は別問題

本研究は主として溶媒の抗菌保存効力を評価しています。ここには医薬品有効成分（API: Active Pharmaceutical Ingredient、原薬）が入っていません。実際の製剤ではAPI＋溶媒になります。

APIを添加すると、pH、溶解度、浸透圧、水分活性、保存剤の有効性、化学的安定性、物理的安定性などが変化する可能性があります。

したがって「この溶媒が微生物学的基準を満たした」＝「この溶媒で調製したすべての薬剤が14日間安定」ではありません。

これは実務へ応用するうえで非常に重要です。

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3．14日間という限定された評価

今回の評価期間は14日間です。したがって、30日、60日、90日などの長期保存をこの研究から保証することはできません。

「14日間問題なかったから1か月も大丈夫だろう」という外挿はできません。

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4．実際の家庭での使用環境とは異なる

欧州薬局方の抗菌防腐効果試験は標準化された実験条件です。実際の家庭では、ボトルを繰り返し開閉する、計量カップやスポイトを接触させる、室温が変化する、冷蔵管理が不充分になる、手指から微生物が混入するなどが起こります。

したがって、薬局方試験に合格したことと、実使用下で同じ保存性が保証されることは同義ではありません。

先行研究でも、実際の多回分用容器からの反復使用を模倣した保存性評価の必要性が指摘されています。

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5．検討した組成は限定されている

本研究が直接評価したのは、シンプルシロップを50：50（v/v）で希釈する条件です。したがって、70：30、60：40、40：60など別の希釈比に結果をそのまま適用できません。

糖濃度と水分活性が変わる以上、希釈率が違えば微生物学的保存性も変化する可能性があります。

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6．「パラベン0.08%＋0.02%なら何にでも使える」ではない

ここも注意したいところです。本研究の結論はシンプルシロップを50：50で希釈する今回の溶媒条件についてです。メチルパラベン0.08% ＋ プロピルパラベン0.02%という数字だけを切り取って、あらゆる小児液剤の標準保存剤濃度として一般化することはできません。

特に保存剤の効果はpHや製剤組成などにも左右されます。

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7．PGを避ける意義とパラベン曝露のバランス

本研究では小児、特に乳児へのPG曝露を避けることを重視しています。一方で、PGを除去すれば無条件に「より安全」とまで証明した研究ではありません。PGをフリー化する代わりにパラベンを一定濃度使用する必要があります。

つまり本研究が検討しているのは「添加剤をゼロにする」ことではなく、微生物学的安全性を維持するために必要な添加剤を、可能な範囲で最適化するという考え方です。

これは小児製剤を考えるうえで重要な視点でしょう。

この研究の強み

研究規模は小さいものの、実務上の問いは非常に明確です。特に、① シンプルシロップそのもの、② 精製水で50%希釈、③ 従来型の保存用水、④ PGフリーの保存用水、⑤ PGフリー＋低濃度パラベンと、製剤処方を段階的に変えています。

そのため「何を抜いたら保存性が失われるのか」を比較的理解しやすい実験設計になっています。また、単に微生物数を独自基準で評価したのではなく、欧州薬局方の抗菌保存効力試験を採用していることも長所です。

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薬剤師としてどう読むか

この論文から最も直接的に得られるメッセージは「単シロップを水で薄める」という一見単純な調製操作が、製剤の微生物学的性質を変えてしまうことです。

たとえば「単シロップは保存性があるから、単シロップ：精製水＝1：1でも大丈夫だろう」という推論は、本研究では支持されません。むしろシンプルシロップ単独○から、シンプルシロップ＋精製水（1：1）×へ変化しました。

これは調剤における「希釈」の意味を考えるうえで非常に良い例です。希釈すると変わるのは濃度や粘度だけではありません。微生物学的保存性も変わります。

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日本の薬局実務へそのまま適用してよいか？

ここは慎重に考える必要があります。

本研究は欧州薬局方に基づき、著者らが調製したシンプルシロップと保存用水を評価しています。したがって、日本国内の市販単シロップや特定の調剤製品について「50%に薄めると14日以内でも危険」と直接断定する根拠にはなりません。

製品ごとにショ糖濃度、添加剤、保存剤、pH、調製条件、保存条件が異なる可能性があるからです。

一方で、「希釈後の微生物学的安定性は、希釈前の製品情報だけから保証できない」という原則を考えるうえでは非常に参考になります。

日本では小児経口薬として散剤・顆粒剤が広く使われるなど剤形事情も異なります。日本の小児用経口抗菌薬に関するレビューでも、日本ではフレーバー付き粉末製剤が一般的という特徴が指摘されています。

したがって、本研究のレシピをそのまま日本の薬局調製へ導入する研究ではない、という位置づけが妥当です。

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「単シロップは14日間安定」の読み方には特に注意

この論文を紹介するとき、ここは表現を慎重にした方がよいでしょう。

抄録には “シンプルシロップは14日間品質が保たれる” とあります。しかし、これだけを引用して「単シロップの使用期限は14日」とするのは誤りです。逆に「単シロップは14日しかもたない」という意味でもありません。

この研究では、欧州薬局方の抗菌保存効力試験を14日間評価したという文脈です。したがって「本試験条件下では、単シロップ単独は14日間の抗菌保存効力基準を満たした」と表現するのが最も適しているでしょう。

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まとめ

Santoveña-Estévezらは、小児用の用時調製・院内製剤で使用される希釈単シロップの抗菌保存性を、欧州薬局方の保存効力試験によって検討しました。

単シロップそのものは14日間の試験基準を満たしましたが、精製水で50：50（v/v）に希釈したvehicleは微生物学的基準を満たしませんでした。 一方、保存剤パラベンを含む保存用水で希釈すると基準を満たし、さらにプロピレングリコールを除去しても、メチルパラベン0.08%＋プロピルパラベン0.02%を含む保存水を用いることで基準を満たしました。

しかしパラベン濃度をさらに低下させた溶媒5では、溶媒中の最終的な濃度はメチルパラベン約0.008%、プロピルパラベン約0.005%となり、14日目に細菌増殖が認められました。つまり、PGは除去できても、保存剤まで過度に減らすと抗菌保存性が失われることが示唆されます。

ただし、本研究は溶媒の微生物学的保存性を評価した製剤実験であり、APIを含む個々の医薬品の化学的・物理的安定性や、小児患者における臨床的安全性を証明したものではありません。また50：50以外の希釈比や14日を超える保存期間についても、この研究からは判断できません。

したがって、この研究のメッセージを一文でまとめるなら「単シロップの抗菌保存性は、水で希釈してもそのまま維持されるとは限らない。50：50の精製水希釈では薬局方の微生物学的基準を満たさなかった一方、充分量のメチルパラベン・プロピルパラベンを含む保存水なら、プロピレングリコールを用いずに保存性を確保できた。ただし、この結果は特定の溶媒・希釈比・14日間の実験条件に限定され、個々の薬剤を含む調製液の安定性や使用期限を保証するものではない」という理解が、原著に最も忠実です。

日本において、単シロップの成分構成はメーカーにより異なり、パラベンを含む製品もあれば、全く含まない製品もあります。したがって、メスアップを単シロップで行う場合であっても、元の薬剤シロップあるいは希釈用の単シロップに保存剤であるパラベンを含有しているかどうかを確認した方が良さそうです。またメスアップしなくても済むような手段を講じることも有効です。

再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

目的：小児用市販製剤が入手できない場合、伝統的な調剤技術を用いた有効成分の即席調剤または調剤調製が一般的である。この脆弱な患者群に対しては、小児用として承認された添加剤を最小限の量かつ最低の割合で使用し、防腐剤の使用を避けるように調剤しなければならない。多くの場合、これらの調剤に使用される基剤は、水で希釈したシンプルシロップである。本研究の目的は、プロピレングリコールを含まない、あるいはパラベンの含有量を低減したアクア・コンサーヴァンス（保存水）で希釈したシンプルシロップにおける、抗菌保存の有効性を評価することである。

方法：水で希釈したシンプルシロップを用いて調製した5種類の試験用基剤に対し、欧州薬局方（European Pharmacopoeia）の抗菌保存効果試験を実施した。

結果：シンプルシロップは14日間安定していた。精製水で希釈したシンプルシロップを用いて調製した基剤は微生物学的品質基準を満たさなかったが、プロピレングリコールとパラベンを配合した水（アクア・コンサーヴァンス）で希釈した場合は、基準を満たした。さらに、パラベンを含みプロピレングリコールを含まない水を用いて希釈した場合も、基準を満たした。しかしながら、防腐剤として機能するのに十分な量のパラベンを含まない水を用いて希釈した場合、その希釈液は薬局方の微生物学的基準を満たさなかった。

結論：調剤用または調合用の基剤を調製するために単純シロップを（50:50 v/v）で希釈する場合、メチルパラベンとプロピルパラベンをそれぞれ0.08％および0.02％（w/w）の割合で含有する水を使用すれば、微生物学的に安全である。これにより、溶媒としてのプロピレングリコールの使用を回避し、小児におけるその毒性作用を防ぐことができる。

キーワード：抗菌保存；保存水；パラベン；プロピレングリコール；単純シロップ

引用文献

Effectiveness of Antimicrobial Preservation of Extemporaneous Diluted Simple Syrup Vehicles for Pediatrics
Ana Santoveña-Estévez et al. PMID: 30429695 PMCID: PMC6213630 DOI: 10.5863/1551-6776-23.5.405
J Pediatr Pharmacol Ther. 2018 Sep-Oct;23(5):405-409. doi: 10.5863/1551-6776-23.5.405.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30429695/