75歳以上の一次予防患者でスタチンを中止してもよいのか？

― 非盲検ランダム化比較試験（SAGA/SITE）を解説（Lancet Healthy Longev. 2026）

臨床疑問

動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の既往がなく、一次予防目的でスタチンを使用している75歳以上の高齢者では、スタチンを中止しても、3年間の全死亡について継続より許容できないほど悪くならないのでしょうか？

研究の背景

スタチンは、LDLコレステロールを低下させ、心筋梗塞や脳梗塞などのASCVDを予防する薬剤です。

しかし、一次予防試験に参加した患者の多くは75歳未満であり、75歳以上、特に80歳以上における利益は十分に明らかになっていません。

高齢者では次のような事情もあります。

• 複数の薬剤を使用している
• 併存疾患やフレイルが増える
• 薬物相互作用の可能性が高まる
• 余命とスタチンの効果発現までの時間を考慮する必要がある
• 患者ごとに治療目標や価値観が異なる

一方、観察研究では、高齢者がスタチンを中止すると心血管イベントが増加するという報告もあります。ただし、観察研究では、体調悪化や余命短縮を理由にスタチンが中止された患者が含まれるため、薬剤中止そのものの影響と患者背景を分離することが困難です。

そこでSAGA/SITE試験では、一次予防目的でスタチンを継続してきた75歳以上の患者を無作為に継続群と中止群へ割り付け、3年間の全死亡について中止が継続に非劣性かを検証しました。

PICO

項目	内容
P：患者	ASCVD既往がなく、一次予防目的でスタチンを1年以上使用している75歳以上の患者
I：介入	スタチンを中止
C：比較	従来どおりスタチンを継続
O：主要評価項目	3年時点の全死亡
T：追跡期間	36か月

主な除外基準

以下の患者は対象外でした。

• 余命3か月以下と考えられる進行性疾患
• 認知症
• ホモ接合体家族性高コレステロール血症
• 二重ヘテロ接合体家族性高コレステロール血症
• 本人による同意取得が困難

したがって、本研究は、認知機能が保たれ、本人が研究参加に同意できる、比較的安定した地域在住高齢者を中心とした試験です。

試験デザイン

項目	内容
試験名	SAGA/SITE
デザイン	多施設共同、非盲検、並行群間、実用的、非劣性RCT
相	第3相
実施施設	297か所のプライマリケア診療所
割付比	継続群：中止群＝5：4
ランダム化	コンピューター生成、中央電子システム
盲検化	なし
追跡期間	36か月
非劣性マージン	全死亡の群間絶対差5パーセントポイント
欠測値	多重代入法で処理
試験登録	NCT02547883

非劣性試験とは？

通常の優越性試験は、新しい治療が従来治療より優れているかを検証します。

一方、非劣性試験では、新しい戦略が従来戦略より多少悪い可能性を許容しつつ、あらかじめ定めた限界を超えて悪くないかを検証します。

本試験では、中止群から継続群を引いた3年死亡率の差について、95%信頼区間の上限が「＋5%」を超えなければ非劣性と判定しました。

つまり、中止群の死亡率が継続群より最大5パーセントポイント高くなる可能性までを、事前に許容する設計でした。

試験参加者

2016年6月15日から2020年1月7日までに1,180人がランダム化され、1,160人が主要estimandの解析対象となりました。

患者背景	内容
主要解析対象	1,160人
年齢中央値	80歳
四分位範囲	78～84歳
女性	775人（66.8%）
糖尿病	342人（29.5%）
高血圧	896人（77.2%）
継続群	639人
中止群	521人

主要estimandには、主要な適格基準を満たし、登録から90日未満に継続または中止へ割り付けられた参加者が含まれました。

これはランダム化された1,180人全員をそのまま解析した通常のintention-to-treat解析とは異なる点に注意が必要です。

試験結果から明らかになったことは？

3年間の全死亡

36か月時点で死亡状況が報告された参加者における結果です。

結果	スタチン継続	スタチン中止
評価対象	604人	484人
全死亡	48人	35人
死亡率	7.9%	7.2%

中止群から継続群を引いた絶対差は以下のとおりでした。

• 絶対差：−0.68パーセントポイント
  • 95%信頼区間：−3.95～＋2.60パーセントポイント
• 非劣性マージン：＋5パーセントポイント

95%信頼区間の上限は＋2.60%であり、事前に設定した＋5%を超えませんでした。そのため、試験で規定された統計学的基準上、スタチン中止は継続に対して非劣性と判定されました。

非劣性結果の読み方

得られた結果から、次のように解釈できます。

一次予防目的でスタチンを1年以上使用している75歳以上の対象集団では、スタチン中止は継続と比べて、3年間の全死亡を5パーセントポイント以上増加させるとは示されなかった。

一方、以下のような表現はオーバースペキュレーションとなります。注意が必要です。

• 中止と継続が完全に同等である
• スタチン中止の方が優れている
• スタチンが75歳を過ぎると無効になる
• 心筋梗塞や脳卒中が増えないことを証明した
• すべての75歳以上でスタチンを中止してよい

点推定では中止群の死亡率が0.68ポイント低くなりましたが、本試験は中止の優越性を示したものではありません。

また、95%信頼区間からは、中止によって死亡率が3.95ポイント低下する可能性から、2.60ポイント上昇する可能性までが残っています。

有害事象

評価項目	スタチン継続	スタチン中止
全有害事象	461/631人（73.1%）	390/527人（74.0%）
非心血管系有害事象	456/631人（72.3%）	383/527人（72.7%）

有害事象の発生割合は数値上ほぼ同程度でした。

抄録には群間差の効果量やP値が記載されていないため、有害事象について統計学的同等性や非劣性が証明されたとはいえません。

結果の要点

評価項目	結果	結果の解釈
3年全死亡	7.9% vs 7.2%	中止群で数値上低かった
死亡率の絶対差	−0.68%	中止群 － 継続群
95%信頼区間	−3.95 ～ ＋2.60%	非劣性マージン＋5%以内
非劣性判定	達成	事前規定の統計学的基準上
全有害事象	73.1% vs 74.0%	数値上ほぼ同程度
非心血管系有害事象	72.3% vs 72.7%	数値上ほぼ同程度

批判的吟味：研究の限界

1．当初計画より参加者が大幅に少ない

試験プロトコルでは、3年間の死亡率を15%、検出力を90%、非劣性マージンを5%として、2,430人の登録が計画されていました（試験プロトコル）。

実際にランダム化されたのは1,180人で、当初計画の半数未満でした。さらに、実際の死亡率は約7～8%であり、想定された15%の約半分でした。

イベント数が予想より少なければ推定精度は低下します。事前に規定された95%信頼区間による非劣性基準は満たしましたが、当初想定した検出力を確保できていない可能性は重要な限界です。この点は複数の外部専門家からも指摘されています（Science Media Centre）。

2．非劣性マージン5%は相対的に大きい

実際の継続群の死亡率は7.9%でした。それに対して5パーセントポイントの非劣性マージンは大きく、中止群の死亡率が約12.9%まで上昇しても、設計上は非劣性となり得ます。

これは継続群の死亡率に対して、相対的には約63%の増加に相当します。

今回の95%信頼区間上限は＋2.60%であり、実際には＋5%より小さかったものの、非劣性マージン自体の臨床的妥当性は慎重に検討する必要があります。

3．追跡期間が3年間に限られる

スタチンは、数年から数十年にわたってASCVDリスクを低下させる予防薬です。

3年間では、LDLコレステロール上昇による動脈硬化の影響が十分に臨床イベントとして現れない可能性があります。

したがって、「3年間の全死亡で非劣性」という結果を、5年、10年、あるいはそれ以上の安全性へ外挿することはできません。

4．主要評価項目が全死亡である

スタチンの主な目的は、心筋梗塞、虚血性脳卒中、血行再建などのASCVDイベントを予防することです。

80歳前後では、がん、感染症、呼吸器疾患、フレイルなどによる死亡も増えるため、スタチンが心血管イベントを減らしても、3年間の全死亡には差が現れにくい可能性があります。

本試験の主要評価項目だけでは、心筋梗塞や脳卒中の非劣性が証明されたとはいえません。

5．非盲検試験である

参加者と医療者は、スタチンを中止したか継続したかを知っていました。

全死亡は比較的客観的なアウトカムであり、非盲検の影響を受けにくいと考えられます。一方で、以下には影響する可能性があります。

• 自覚症状の報告
• 有害事象の報告
• QOL
• 他の薬剤の変更
• 医療機関受診
• 生活習慣の変更

6．非劣性試験では治療遵守の影響が大きい

非劣性試験では、中止群がスタチンを再開したり、継続群がスタチンを中止したりすると、両群の差が小さくなり、非劣性を示しやすくなる可能性があります。

そのため、通常はintention-to-treat解析とper-protocol解析の両方で結果が一貫することが重要です。

抄録では主要estimandの結果が中心であり、実際の服薬状況を厳密に反映した解析との一貫性は十分に確認できません。

7．通常のITT解析ではない

1,180人が化されましたが、主要estimandの解析対象は1,160人でした。

主要適格基準や無作為化までの期間に基づいて無作為化後の参加者が解析から除外されると、化による群間比較の利点が一部損なわれる可能性があります。

除外された20人が少数であっても、非劣性試験では解析集団の選択が結論に与える影響を確認する必要があります。

8．欠測データがある

36か月時点で示された死亡率の分母は以下でした。

• 継続群：604人
• 中止群：484人

これらは主要estimandの割付人数639人、521人より少なくなっています。欠測値には多重代入法が使用されましたが、多重代入は欠測の仕組みに関する仮定に依存します。

追跡不能が予後や治療中止と関連していた場合、推定にバイアスが生じる可能性があります。

9．比較的健康で認知機能が保たれた高齢者が中心

認知症患者、余命3か月以下の進行性疾患患者、本人による同意が困難な患者は除外されています。

そのため、以下の患者への適用可能性は不明です。

• 認知症患者
• 高度なフレイル患者
• 施設入所者
• 余命が限られた患者
• 複雑な多疾患併存患者

一方、これらの患者こそ減薬が検討されやすいため、実臨床とのずれがあります。

10．フランスのプライマリケア患者である

本試験はフランスの297診療所で行われました。

医療制度、心血管死亡率、食生活、スタチンの種類・用量、医療アクセスが異なる日本や他国へ、そのまま外挿できるとは限りません。

また、中止または継続へのランダム割付に同意した患者は、一般的な高齢スタチン使用者とは異なる可能性があります。

11．二次予防患者には適用できない

本研究は、ASCVD既往のない一次予防患者だけを対象としています。

以下の患者へ適用してはいけません。

• 心筋梗塞既往
• 狭心症または冠動脈疾患
• 虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作
• 末梢動脈疾患
• 冠動脈・頸動脈などの血行再建後

二次予防におけるスタチンの利益は一次予防より明確であり、本研究はその中止を支持していません。

12．家族性高コレステロール血症には適用できない

ホモ接合体または二重ヘテロ接合体家族性高コレステロール血症は除外されています。

また、重度の高LDL血症や極めて高い生涯ASCVDリスクを持つ患者に同じ結果を適用できるかも不明です。

13．中止による有害事象軽減は示されなかった

スタチンを中止すれば筋症状などが減り、QOLが改善する可能性が期待されます。

しかし、抄録に示された全有害事象と非心血管系有害事象は両群でほぼ同程度でした。少なくとも、今回参加した比較的安定したスタチン使用者では、中止による明確な有害事象軽減は確認できません。

これは、スタチンの副作用に耐えられない患者が、研究参加前にすでに中止していた可能性とも整合します。

研究の強み

• スタチン中止をランダム化して検証した
• 観察研究で問題となる「体調悪化を理由とした中止」の交絡を軽減した
• 297か所のプライマリケア診療所で実施
• 実臨床に近い実用的試験
• 一次予防患者に対象を限定
• 非劣性マージンを事前に規定
• 欠測データに多重代入法を使用
• 36か月間追跡した

臨床への応用

本研究は、「75歳になったらスタチンを一律に中止する」という方針を支持するものではありません。

一方、一次予防目的で長期間スタチンを使用している75歳以上の患者について、継続の必要性をあらためて話し合う材料にはなります。

中止を検討する際の確認事項

• ASCVD既往が本当にないか
• LDLコレステロール値
• 家族性高コレステロール血症の可能性
• 糖尿病、喫煙、高血圧、CKDなどのリスク因子
• 推定余命
• フレイルや多疾患併存
• ポリファーマシー
• スタチンによる症状・有害事象
• 患者の価値観と服薬負担
• 心血管イベント予防をどの程度重視するか

中止後もモニタリングが必要

中止を選択した場合でも、単に処方を削除して終了ではありません。

• LDLコレステロールの変化
• 新たなASCVD症状
• 血圧・糖尿病・喫煙など他のリスク因子
• 患者の意思の変化
• スタチン再開の必要性

を継続的に評価する必要があります。

まとめ

SAGA/SITE試験では、ASCVD既往がなく、一次予防目的でスタチンを1年以上使用している75歳以上の患者において、スタチン中止は、事前に設定された非劣性マージン5%を基準とした3年間の全死亡について、継続に対する非劣性を満たしました。

• 継続群：死亡率7.9%
• 中止群：死亡率7.2%
• 絶対差：−0.68%
• 95%信頼区間：−3.95～＋2.60%

ただし、登録数は当初計画の半数未満で、実際の死亡率も想定より低く、統計学的検出力への懸念があります。追跡期間は3年間に限られ、全死亡を主要評価項目としているため、心筋梗塞・脳卒中や長期的なASCVDリスクの非劣性を証明したものではありません。

本研究は一律中止の根拠ではなく、比較的安定した75歳以上の一次予防患者について、スタチンの継続・中止を個別に再検討するための材料と位置付けるのが妥当です。

そもそも日本人を含むアジア人は、白人と比較して心血管イベントの発症リスクが低いことが知られています。心血管イベント低減、これに伴う死亡リスク低減が得られるのかについては不明であり、こと高齢者において、更なる益が得られるのかも不明です。

患者背景を踏まえ、スタチンの継続・中止を慎重に判断した方が良さそうですが、データが限られていることから再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

背景： スタチンは最も広く使用されている薬剤の一つですが、75歳以上の動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のない人におけるASCVDの一次予防効果は依然として不明確です。本研究では、ASCVDの一次予防のためにスタチンを処方された75歳以上の人を対象に、実生活条件下でスタチン中止が全死因死亡率に関して非劣性であるかどうかを評価することを目的としました。

方法： 297のプライマリケア診療所で、多施設共同、非盲検、並行群間比較、第3相ランダム化比較試験を実施した。75歳以上で、ASCVDの一次予防のために少なくとも1年間スタチンを処方されており、ASCVDの既往歴がなく、インフォームドコンセントを提供できる個人を、スタチン治療を継続する群と中止する群にランダムに割り付け（5：4の不均衡な比率で）、36か月間追跡調査した。余命が3か月以下の進行性疾患、認知症と診断された患者、ホモ接合型または二重ヘテロ接合型の家族性高コレステロール血症が既知の患者、またはインフォームドコンセントを提供できない患者は除外した。ランダム化はコンピュータで生成され、中央電子システムを介して実施された。盲検化は行わなかった。主要評価項目は3年後の全死因死亡率であり、主要推定値（すべての主要適格基準を満たし、登録後90日以内にスタチン中止群または継続群にランダムに割り付けられた参加者）に基づいて解析した。欠損データは多重代入法を用いて処理した。非劣性マージンは、死亡率の群間絶対差に対して5%とした。本試験はClinicalTrials.govに登録されており、登録番号はNCT02547883（完了）である。

結果： 2016年6月15日から2020年1月7日の間に、1180人の参加者がランダムに割り当てられ、1160人の参加者が主要推定量の分析に含まれました。639人の参加者がスタチン継続群に、521人の参加者がスタチン中止群にランダムに割り当てられました。年齢の中央値は80歳（四分位範囲：78～84歳）で、1160人の参加者のうち775人（66.8%）が女性でした。1160人の参加者のうち342人（29.5%）が糖尿病で、896人（77.2%）が高血圧でした。36か月時点で、スタチン継続群の604人の参加者のうち48人（7.9%）とスタチン中止群の484人の参加者のうち35人（7.2%）が死亡しました。両群間の全死因死亡率の絶対差は-0.68%（95%信頼区間 -3.95～2.60）でした。スタチン中止は、3年間の全死因死亡率に関して継続に劣らないことが示されました。これは、両群間の差の95%信頼区間の上限が、事前に規定された非劣性マージンを超えなかったためです。有害事象は、継続群の631人中461人（73.1%）、中止群の527人中390人（74.0%）に発生しました。非心血管系の有害事象は、継続群の631人中456人（72.3%）、中止群の527人中383人（72.7%）に発生しました。

解釈： 75歳以上の高齢者で、一次予防のためにスタチンを服用しており、過去に動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の既往歴がない場合、スタチンの中止は、3年間の全死因死亡率に関して、継続と比較して非劣性であった。これらの結果は、高齢者におけるスタチン中止に関する個別化された意思決定を支持するものである。

資金提供： フランス保健省による2014年度医療経済研究プログラム（PRME）の枠組み内

引用文献

Discontinuation of statins for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease in adults aged 75 years or older (SAGA/SITE): a multicentre, open-label, pragmatic, non-inferiority randomised trial
Fabrice Bonnet et al. PMID: 42580354 DOI: 10.1016/j.lanhl.2026.100884
Lancet Healthy Longev. 2026 Jul;7(7):100884. doi: 10.1016/j.lanhl.2026.100884. Epub 2026 Aug 11.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42580354/