― 痛風患者におけるTreat-to-Target戦略と心血管リスク
尿酸値は下げた方が良いのか？
痛風は単なる関節疾患ではなく、心血管疾患リスクが高い慢性疾患として位置づけられています。
尿酸降下療法（urate-lowering therapy：ULT）により血清尿酸値を管理することは痛風治療の基本ですが「尿酸値を6 mg/dL未満にコントロールすること自体が、心血管イベントを減らすのか」については、これまで明確なエビデンスは示されていませんでした。
今回ご紹介する研究は、この臨床疑問に対し、emulated target trial（仮想目標試験、標的試験模倣研究）という手法を用いて検討した大規模コホート研究です。
試験結果から明らかになったことは？
◆研究の概要
研究デザイン
- 新規使用者コホート研究
- emulated target trial frameworkを用いた観察研究
- 最大5年間の追跡
データソース
- 英国 Clinical Practice Research Datalink（CPRD Aurum）
- 入院・死亡データと連結
- 解析期間：2007年1月1日～2021年3月29日
対象患者
- 18歳以上
- 痛風と診断
- ULT開始前の血清尿酸値 ＞6mg/dL
- 新たにULTが処方された患者
◆暴露定義（介入）
ULT開始後12か月以内に：
- 血清尿酸値 <6mg/dL を達成
→ Treat-to-Target（T2T）群 - 達成できなかった
→ 非T2T群
◆評価項目
主要評価項目
- 初回主要心血管イベント（MACE）
- 全死亡
- 心筋梗塞
- 脳卒中
- 緊急冠動脈再血行再建
- ステント血栓症
- 急性動脈血栓症
- 5年間のtime-to-first-event解析
副次・対照アウトカム
- 正の対照：痛風発作
- 負の対照：急性気管支炎、白内障、虫垂炎
◆試験結果
対象患者の背景
- 総数：109,504人
- 平均年齢：62.9歳
- 女性：22.2%
- T2T群：27.3%
主要結果：心血管イベント
| 項目 | T2T群 vs 非T2T群 |
|---|---|
| 5年イベント非発生率差 | +1.0%（95%CI 0.5～1.6） |
| MACEリスク | HR 0.91（95%CI 0.89～0.92） |
👉 尿酸値6 mg/dL未満を達成した群で、心血管イベントリスクが低下
尿酸値目標をさらに下げた場合（<5mg/dL）
| 項目 | 結果 |
|---|---|
| 5年イベント非発生率差 | +2.6%（95%CI 0.9～3.6） |
| MACEリスク | HR 0.77（95%CI 0.72～0.81） |
👉 より低い尿酸目標で、より大きなリスク低下
その他の結果
- T2T群で痛風発作は少なかった
- 負の対照アウトカム（急性気管支炎、白内障、虫垂炎）では群間差なし
本研究結果から読み取れること
- 痛風患者において尿酸値を6mg/dL未満に達成することは、5年間の心血管イベントリスク低下と関連していた
- 高リスク・超高リスクの心血管患者ほど、その関連は強かった
- 単なるULT使用ではなく、Treat-to-Target戦略そのものが重要である可能性が示唆される
試験の限界
本研究は臨床的に示唆に富む一方、以下の限界があります。
- 観察研究であり、ランダム化比較試験ではない
- emulated target trialを用いて交絡調整は行われているが、未測定交絡因子の影響を完全に除外することはできない
- 尿酸値達成＝治療遵守の良さを反映している可能性
- T2T群は、服薬遵守や医療アクセスが良好な集団である可能性がある
- 使用されたULTの種類・用量・変更過程の影響
- アロプリノール、フェブキソスタットなどの薬剤差による影響は主解析では詳細に評価されていない
- 英国のプライマリケアデータに基づく研究
- 医療制度・患者背景が異なる国への一般化には注意が必要
- 因果関係を直接証明するものではない
- 「尿酸値低下が心血管イベントを減らした」と断定することはできない
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◆まとめ
- 痛風治療における尿酸値6mg/dL未満の達成は、痛風発作抑制だけでなく、心血管リスク低下と関連していた
- Treat-to-Target戦略は、痛風を全身疾患として管理する視点を裏付ける結果
- ただし、現時点では「尿酸値を下げれば心血管イベントが減る」と因果的に断言できる段階ではない
- 今後、前向きランダム化試験による検証が求められる
これまでにCARES試験やFAST試験でフェブキソスタットとアロプリノールの比較検証が行われてきましたが、質の高いプラセボ対照試験は行われていません。本試験結果により、痛風患者において尿酸を下げる有益性が示唆されましたが、高尿酸血症患者においても同様に心血管イベントを減少できるかは不明です。
また、尿酸値コントロールにおいてもU字あるいはJ字カーブである可能性が示唆されており、下げ過ぎることで心血管イベントや死亡リスクの増加の可能性があります。
再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 標的試験模倣研究の結果、12か月以内に血清尿酸値が6mg/dL未満になることが、主要な心血管イベントの5年リスクの低下と関連していた。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性： 痛風は心血管リスクの増大と関連している。尿酸値低下療法（ULT）により血清尿酸値を6mg/dL未満に抑えるという目標値を達成することで、痛風患者の心血管リスクが低減するかどうかは不明である。
目的： 新たにULTを処方された痛風患者において、血清尿酸値治療目標値6mg/dL未満の達成と心血管イベントとの関連性を評価する。
試験デザイン、設定、および参加者： 本新規ユーザーコホート研究は、エミュレートされたターゲット試験フレームワークを用い、最大5年間の追跡調査を実施しました。本研究は、2007年1月1日から2021年3月29日までの入院および死亡記録にリンクされた臨床実践研究データリンクAurumのプライマリケアデータを用いて実施されました。患者は18歳以上で、痛風と診断され、治療前の血清尿酸値が6mg/dLを超え、新たにULTを処方された患者でした。データは2024年5月から2025年1月まで分析されました。
曝露： 患者は、最初の ULT 処方から 12 か月以内に血清尿酸値が 6 mg/dL 未満になった場合は目標治療 (T2T) ULT 群に、そうでない場合は非 T2T ULT 群に割り当てられました。
主要評価項目および評価基準： 主要評価項目は、初回ULT処方から5年以内の初回の主要な心血管イベントの発現とした。陽性対照として痛風発作を、陰性対照として急性気管支炎、白内障、虫垂炎をそれぞれ評価対象とした。加重絶対5年無イベント生存率および加重ハザード比（HR）（95%信頼区間）を推定した。
結果： 対象患者109,504名のうち、平均年齢（標準偏差）は62.9歳（15.2歳）、女性は22.2%、平均罹病期間は2.5年（3.6年）であり、27.3%がT2T ULT群に含まれていた。T2T ULT群の患者は、非T2T ULT群の患者と比較して、5年生存率（加重生存率差1.0%、95%信頼区間0.5%～1.6%）が高く、主要心血管イベント（有害事象）リスク（加重HR0.91、95%信頼区間0.89～0.92）が低かった。高リスクおよび極めて高リスクの患者では、中リスクの患者よりも高い関連が認められた。血清尿酸値5 mg/dL未満というより低い目標値を達成した患者は、より大きなリスク減少を示しました（加重生存率差2.6%、95%信頼区間0.9%～3.6%、加重ハザード比0.77、95%信頼区間0.72～0.81）。T2T ULT群の患者では、痛風発作の頻度が低かった。陰性対照群のアウトカムには差は認められなかった。
結論と関連性： 新たにULTを処方された痛風患者を対象としたこのコホート研究では、12 か月以内に血清尿酸値が 6 mg/dL 未満になることが、主要な心血管イベントの 5 年リスクの低下と関連していた。
引用文献
Treat-to-Target Urate-Lowering Treatment and Cardiovascular Outcomes in Patients With Gout
Edoardo Cipolletta et al. PMID: 41587055 PMCID: PMC12836279 (available on 2027-01-26) DOI: 10.1001/jamainternmed.2025.7453
JAMA Intern Med. 2026 Jan 26:e257453. doi: 10.1001/jamainternmed.2025.7453. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41587055/
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