チカグレロル vs. チカグレロル＋アスピリン どちらが良いのか？
急性冠症候群に対するステント留置を伴う経皮的冠動脈インターベンション後、国際的な臨床ガイドラインでは、心筋梗塞やステント血栓症を予防するために、アスピリン＋P2Y12受容体阻害薬による二重抗血小板療法を12ヵ月間行うことが一般的に推奨されています。しかし、急性冠症候群患者に対する経皮的冠動脈インターベンション後12ヵ月より早期の強力なP2Y12阻害薬による単独抗血小板療法に関するデータは充分ではありません。
そこで今回は、チカグレロルとアスピリンの併用療法と比較して、チカグレロル単独療法が主要有害心血管・脳血管イベント（major adverse cardiovascular or cerebrovascular events, MACCE）を増加させることなく、臨床的に重要な出血イベントの発生率を減少させることができるかどうかを評価するために実施されたランダム化プラセボ対照二重盲検臨床試験の結果をご紹介します。
本試験では、IVUS-ACS試験を終了した18歳以上の急性冠症候群患者であって、1ヵ月間の二重抗血小板療法施行後に重大な虚血または出血イベントが認められなかった患者を対象に、経口チカグレロル（90mgを1日2回）と経口アスピリン（100mgを1日1回）を併用する群、または経口チカグレロル（90mgを1日2回）とそれにマッチする経口プラセボを併用する群にランダムに割り付けました。介入期間は経皮的冠動脈インターベンション後1ヵ月から12ヵ月までの計11ヵ月でした。
試験参加者の募集は中国、イタリア、パキスタン、英国の58施設で行われました。患者は最新の薬剤溶出ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンション後、1ヵ月間二重抗血小板療法でイベントフリーであることが要求されました。ランダム化はウェブベースのシステムを用いて行われ、急性冠症候群のタイプ、糖尿病、IVUS-ACSランダム化、部位によって層別化され、動的最小化が用いられました。
優越性の主要エンドポイントは臨床的に関連する出血（Bleeding Academic Research Consortium [BARC]のタイプ2、3、5）でした。主要非劣性エンドポイントはMACCE（心臓死、心筋梗塞、虚血性脳卒中、明確なステント血栓症、臨床的な標的血管血行再建術の複合と定義）で、チカグレロル＋アスピリン群のイベント発生率は6.2％と予想され、経皮的冠動脈インターベンション後1ヵ月から12ヵ月の間の絶対非劣性マージンは2.5％ポイントでした。
2つの主要評価項目は順次検証され、MACCEアウトカムの仮説検証を進めるためには主要評価項目の優越性が満たされる必要がありました。すべての主要解析はintention-to-treat集団で評価されました。
試験結果から明らかになったことは？
2019年9月21日～2022年10月27日の間に、IVUS-ACS試験参加者3,505例中3,400例（97.0％）がランダムに割り付けられました（チカグレロル＋アスピリン群 1,700例、チカグレロル＋プラセボ群 1,700例）。12ヵ月追跡は3,399例（99,9％以上）が完了しました。
| チカグレロル＋プラセボ群 | チカグレロル＋アスピリン群 | ハザード比 HRあるいは絶対差 （95％CI） | |
| 臨床的に関連性のある出血 | 35例（2.1％） | 78例（4.6％） | HR 0.45 （0.30～0.66） p＜0.0001 |
| MACCE | 61例（3.6％） | 63例（3.7％） | 絶対差 -0.1％（-1.4％ ～ 1.2％） HR 0.98（0.69～1.39） 非劣性p＜0.0001 優越性p＝0.89 |
経皮的冠動脈インターベンション後1ヵ月目〜12ヵ月目の間に、臨床的に関連性のある出血はチカグレロル＋プラセボ群で35例（2.1％）、チカグレロル＋アスピリン群で78例（4.6％）に発生しました（ハザード比［HR］0.45、95％CI 0.30～0.66；p＜0.0001）。
MACCEはチカグレロル＋プラセボ群で61例（3.6％）、チカグレロル＋アスピリン群で63例（3.7％）に発生しました（絶対差 -0.1％、95％CI -1.4％ ～ 1.2％；HR 0.98、95％CI 0.69～1.39；非劣性p＜0.0001、優越性p＝0.89）。
コメント
P2Y12受容体拮抗薬としては、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロルが日本で使用されています。クロピドグレルやプラスグレル塩酸塩などのチエノピリジン系の薬剤は血小板の「P2Y12受容体に不可逆的に」、チカグレロルは「P2Y12受容体に可逆的に」結合することで抗血小板作用を発現します。したがって、チカグレロルの方が、重大な出血イベントが認められた際に、すぐに休薬の効果が得られると考えられます。そのため、チカグレロルを用いた臨床試験が多く実施されていますが、前述の作用機序が必ずしも患者転帰に反映されるわけではありません。
急性冠症候群に対するステント留置を伴う経皮的冠動脈インターベンション後の二重抗血小板療法（DAPT）の実施期間については、議論が分かれています。診療ガイドラインではDAPTを12ヵ月間実施することが求められていますが、出血リスクが増加することから、より期間を短くすることが試みられています。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の結果、現代の薬剤溶出性ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンションを受け、抗血小板二重療法で1ヵ月間イベントフリーであった急性冠症候群患者において、インターベンション後1ヵ月目から12ヵ月目までのチカグレロル単独治療は、チカグレロル＋アスピリン治療と比較して、臨床的に関連する出血の発生率が低く、主要有害心血管・脳血管イベントの発生率も同程度でした。
DAPTの実施期間を短くできる可能性が示されたことになりますが、そもそもチカグレロルでなければならないのか？については検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、現代の薬剤溶出性ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンションを受け、抗血小板二重療法で1ヵ月間イベントフリーであった急性冠症候群患者において、インターベンション後1ヵ月目から12ヵ月目までのチカグレロル単独治療は、チカグレロル＋アスピリン治療と比較して、臨床的に関連する出血の発生率が低く、主要有害心血管・脳血管イベントの発生率も同程度であった。
根拠となった試験の抄録
背景：急性冠症候群に対するステント留置を伴う経皮的冠動脈インターベンション後、国際的な臨床ガイドラインでは、心筋梗塞やステント血栓症を予防するために、アスピリン＋P2Y12受容体阻害薬による二重抗血小板療法を12ヵ月間行うことが一般的に推奨されている。しかし、急性冠症候群患者に対する経皮的冠動脈インターベンション後12ヵ月より早期の強力なP2Y12阻害薬による単独抗血小板療法に関するデータは乏しい。本試験の目的は、チカグレロルとアスピリンの併用療法と比較して、チカグレロル単独療法が主要有害心血管・脳血管イベント（major adverse cardiovascular or cerebrovascular events, MACCE）を増加させることなく、臨床的に重要な出血イベントの発生率を減少させることができるかどうかを評価することであった。
方法：このランダム化プラセボ対照二重盲検臨床試験では、IVUS-ACS試験を終了した18歳以上の急性冠症候群患者であって、1ヵ月間の二重抗血小板療法施行後に重大な虚血または出血イベントが認められなかった患者を、経口チカグレロル（90mgを1日2回）と経口アスピリン（100mgを1日1回）を併用する群、または経口チカグレロル（90mgを1日2回）とそれにマッチする経口プラセボを併用する群にランダムに割り付けた、 経皮的冠動脈インターベンション後1ヵ月から12ヵ月まで（計11ヵ月）。
募集は中国、イタリア、パキスタン、英国の58施設で行われた。患者は最新の薬剤溶出ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンション後、1ヵ月間二重抗血小板療法でイベントフリーであることが要求された。ランダム化はウェブベースのシステムを用いて行われ、急性冠症候群のタイプ、糖尿病、IVUS-ACSランダム化、部位によって層別化され、動的最小化が用いられた。
優越性の主要エンドポイントは臨床的に関連する出血（Bleeding Academic Research Consortium [BARC]のタイプ2、3、5）であった。主要非劣性エンドポイントはMACCE（心臓死、心筋梗塞、虚血性脳卒中、明確なステント血栓症、臨床的な標的血管血行再建術の複合と定義）で、チカグレロル＋アスピリン群のイベント発生率は6.2％と予想され、経皮的冠動脈インターベンション後1ヵ月から12ヵ月の間の絶対非劣性マージンは2.5％ポイントであった。
2つの主要評価項目は順次検証され、MACCEアウトカムの仮説検証を進めるためには主要評価項目の優越性が満たされる必要があった。すべての主要解析はintention-to-treat集団で評価された。本試験はClinicalTrials.gov（NCT03971500）に登録され、終了した。
所見：2019年9月21日～2022年10月27日の間に、IVUS-ACS試験参加者3,505例中3,400例（97.0％）がランダムに割り付けられた（チカグレロル＋アスピリン群 1,700例、チカグレロル＋プラセボ群 1,700例）。12ヵ月追跡は3,399例（99,9％以上）が完了した。経皮的冠動脈インターベンション後1ヵ月目〜12ヵ月目の間に、臨床的に関連性のある出血はチカグレロル＋プラセボ群で35例（2.1％）、チカグレロル＋アスピリン群で78例（4.6％）に発生した（ハザード比［HR］0.45、95％CI 0.30～0.66；p＜0.0001）。MACCEはチカグレロル＋プラセボ群で61例（3.6％）、チカグレロル＋アスピリン群で63例（3.7％）に発生した（絶対差 -0.1％、95％CI-1.4％ ～ 1.2％；HR 0.98、95％CI 0.69～1.39；非劣性p＜0.0001、優越性p＝0.89）。
解釈：現代の薬剤溶出性ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンションを受け、抗血小板二重療法で1ヵ月間イベントフリーであった急性冠症候群患者において、インターベンション後1ヵ月目から12ヵ月目までのチカグレロル単独治療は、チカグレロル＋アスピリン治療と比較して、臨床的に関連する出血の発生率が低く、MACCEの発生率も同程度であった。これらの所見から、先行研究の結果とともに、この集団のほとんどの患者において、1ヵ月間の二重抗血小板療法後にアスピリンを中止し、チカグレロル単剤療法を維持することにより、優れた臨床転帰が得られることが示された。
資金提供：中国心臓病学会、中国国家自然科学基金、江蘇省・南京市臨床試験プロジェクト
翻訳：抄録の北京語訳は補足資料の項を参照。
引用文献
Ticagrelor alone versus ticagrelor plus aspirin from month 1 to month 12 after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes (ULTIMATE-DAPT): a randomised, placebo-controlled, double-blind clinical trial
Zhen Ge et al. PMID: 38599220 DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00473-2
Lancet. 2024 Apr 5:S0140-6736(24)00473-2. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00473-2. Online ahead of print.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599220/
コメント