米国FDAが公表している安全性シグナルの根拠と特徴は？
市販後ファーマコビジランスは、医薬品の安全性を監視するために不可欠な要素であり、自主的および積極的な監視活動を通じて、医薬品に関連する潜在的な有害事象を早期に特定することができます（PMID: 25822400、PMID: 9555760）。市販前に行われる臨床試験は、薬物毒性の確立と潜在的な重大有害事象の評価に用いられますが、長期間の使用によるもの、特定の集団に多く見られるものなど、稀な有害事象を見逃す可能性があります（PMID: 22906139）。長年にわたり、米国における市販後調査の主要なシステムは、医薬品メーカー、医療従事者、消費者から自発的に報告される有害事象のデータベースであるFDA有害事象報告システム（FAERS）でした（PMID: 26209436）。有害事象の報告は過去10年間で着実に増加しており、2011年の78万件から2021年には230万件を超えます（FDA）。この報告数を管理するため、FDAは様々なデータマイニング手法を用いて報告を分析し、さらなる調査や規制の変更を必要とする潜在的な安全性警告をFAERSから特定しています（PMID: 26209436、FAERS）。
しかし、自然発生的な有害事象報告サーベイランスシステムの強度と精度については多くの議論があり、重篤な有害事象の報告の偏りや因果関係の判断の不確実性などの限界が報告されています（PMID: 16689555、PMID: 11741629）。特にFAERSについては、過少報告、重複、選択バイアス、不完全なデータなどが報告されています（PMID: 24644100、PMID: 28447485）。また、FAERSの有害事象の90%以上は製薬会社から報告されており、これは報告義務があるためと思われ、単一情報源バイアスの可能性が示唆されています（FDA）。例えば、セレコキシブ使用による心血管系の有害事象を特定する多くの報告は、法律の専門家によって提出されたものです（PMID: 28786378）。最後に、自発的報告制度では、メディアの注目や規制の影響により、有害事象の報告が一時的に増加し、その結果、偽陽性の確率が高くなるという刺激的な報告が問題となることがあります（PMID: 18175291）。
これらの限界にもかかわらず、FAERSのような自発的報告サーベイランスシステムは、市販後ファーマコビジランスの主要な方法となっています（FDA）。FAERSからの潜在的なシグナルは、多くの安全性情報および箱書き警告に反映され、その一つ一つが患者が使用する薬物治療に影響を与え、医師の処方習慣を変え、さらには保険適用に関する決定にも影響を与える可能性があります（PMID: 29087169、PMID: 28449404）。近年、広く報告されているこれらの不具合に目を向け、データマイニング技術、医学文献の調査、進行中の臨床試験や研究の積極的な分析など、受動的監視システムの精度を向上させるための取り組みが増加しています（PMID: 26209436）。また、2008年には、FDAが承認した医薬品の安全性を実環境下で評価するために、FAERSを補完するアクティブサーベイランスシステムであるSentinel Initiative（センチネンタル・イニシアチブ）が開始されました（PMID: 24897081、PMID: 30485777）。このプログラムでは、米国の複数の医療システムから請求データと電子健康データを選択した分散型データネットワークを使用しており、FDAは監視活動の一環として、医薬品の安全性に関する潜在的なシグナルを評価するための分析を実施することが可能になっています。しかし、これらの追加的な手段がどの程度利用されているか、また、潜在的な安全性シグナル評価への影響については明らかではありません。
2007年、FDA改正法により、FDAはFAERSから特定された安全性シグナルについて、調査の結論の有無や規制変更の有無にかかわらず、四半期ごとに報告することが義務付けられました（FDA）。これらの安全性シグナルの公表は、FAERSで特定された安全性シグナルをレトロスペクティブに検討する機会を提供し、このファーマコビジランスシステムをより良く理解することを目的としています。
そこで今回は、報告された潜在的な安全性シグナルの特徴を明らかにし、これらのシグナルが医学文献によって確認または支持されているかどうかを検証した横断研究の結果をご紹介します。本研究では、2008年から2019年までに報告されたすべての潜在的安全性シグナルを調べ、安全性シグナルがFDAによる規制措置につながった頻度が決定されました。次に、2014から2015年に報告されたシグナルのサブセットについて、FAERSから特定された潜在的安全性シグナルに対するFDAの行動に関する洞察を得るために、規制措置に情報を与えた可能性のある関連する発表済み研究が存在したかどうか、およびその研究が規制措置を裏付けたかどうか（すなわち、発表済み研究に記載された有意な関連性が規制措置と一致するか）が判断され、最後に、発表された研究以外の規制情報が規制措置の裏付けに使用されているかどうかをよりよく理解するために、センチネンタル・イニシアチブによって公に報告された評価fが検索されました（FDA、FDA）。
試験結果から明らかになったことは？
2008年から2019年にかけて、FAERSから特定された603件の潜在的な安全性シグナルがFDAから報告され（中央値48年、四分位範囲41〜61）、そのうち413件（68.5%）が2021年12月の時点で解決されました（3年以上のシグナル372/399件（93.2%）は解決）。
| 解決された安全性シグナルの対応 | 件数 |
| 規制措置なし | 91件（22.0%） |
| 規制措置 | 322件（78.0%） |
解決された安全性シグナルのうち、91/413件（22.0%）が規制措置なし、322/413件（78.0%）が規制措置となり、319件（77.2%）が医薬品表示の変更、59件（14.3%）が医薬品安全性情報またはFDAからのその他のパブリックコミュニケーションが示されました。
2014〜2015年に報告された82件の潜在的な安全性シグナルのサブセットについて、文献検索により1,712報の関連する出版物を特定し、このうち1,201報（70.2%）は症例報告または症例シリーズでした。
これらの82件の安全性シグナルのうち、76件（92.7％）が解決され、そのうち57件（75.0％）のシグナルについて関連する発表研究が特定され、4件（5.3％）のシグナルについて関連するセンチネル・イニシアティブ評価が特定されました。
FDAによる規制措置は、解決された安全性シグナルのうち17件（29.8％）において、少なくとも1件の関連する発表済み研究によって裏付けられました；関連するセンチネル・イニシアティブ評価は、いずれもFDAの規制措置を裏付けるものではありませんでした。
コメント
センチネル ・イニシアティブ（Sentinel Initiative）は、米国における医薬製品安全性モニタリングの国家戦略の一つです。2008年5月にHHS（the U.S. Department of Health and Human Services）とFDA がセンチネル ・イニシアティブに着手することを発表しました。これは、FDA承認医薬品および医療製品の安全性モニタリングのための統合された電子システム構築・導入を目的とした長期プログラムです。FDAが安全性課題を即時に同定し調査するための機能を強化を目的とし、既存のFDAのPassive Surveillanceシステムを置き換えるのではなく、補強するものです。
この比較的新しい医薬品安全性シグナル検出により、医薬品の規制が変更となりますが、この規制の根拠と特徴については充分に検討されていません。
さて、本試験結果によれば、FDAによる規制措置のうち、公表された研究によって裏付けられたのはわずか29.8%であり、センチネル・イニシアチブの公的評価によって裏付けられたものはありませんでした。これらの知見は、FDAが公表されていない証拠に基づいて規制措置をとっている、あるいは潜在的な安全性シグナルが特定された場合に、より包括的な安全性評価が必要であることを示唆しています。
個人的には、公表された研究によって裏付けられた医薬品の規制措置が全体のわずか29.8%でることに驚きました。どんな情報に基づいているのか気にかかるところです。
続報に期待。
✅まとめ✅ FDAによる規制措置のうち、公表された研究によって裏付けられたのはわずか29.8%であり、センチネル・イニシアチブの公的評価によって裏付けられたものはなかった。
根拠となった試験の抄録
目的：2008年から2019年にかけて、米国食品医薬品局（FDA）の有害事象報告システム（FAERS）から特定された潜在的な医薬品安全性シグナルの特徴を明らかにし、これらのシグナルがFDAによる規制措置に至った頻度と、これらの措置が発表済みの研究結果またはセンチネル・イニシアティブによる公的評価によって裏付けられているかどうかを判断することである。
試験デザイン：横断研究
試験セッティング：米国
対象者：FAERSから特定され、2008年から2019年の間にFDAから公に報告された安全性シグナル、および2014年から15年に安全性シグナルが報告される前後に出版された関連文献のレビュー。文献検索は2019年11月に、Sentinel Initiativeの評価は2021年12月に検索し、データ解析は2021年12月に確定した。
主要アウトカム指標：安全性シグナルとそれに伴う規制措置、シグナルに関連する薬剤と有害事象との有意な関連性（または関連性なし）によって証明される規制措置の裏付けを含む、発表された研究の数と特徴。
結果：2008年から2019年にかけて、FAERSから特定された603件の潜在的な安全性シグナルがFDAから報告され（中央値48年、四分位範囲41〜61）、そのうち413件（68.5%）が2021年12月の時点で解決された（3年以上のシグナル379件（93.2%）は解決された）。解決された安全性シグナルのうち、91件（22.0%）が規制措置なし、322件（78.0%）が規制措置となり、319件（77.2%）が医薬品表示の変更、59件（14.3%）が医薬品安全性情報またはFDAからのその他のパブリックコミュニケーションが示された。2014〜2015年に報告された82件の潜在的な安全性シグナルのサブセットについて、文献検索により1,712報の関連する出版物を特定し、1,201報（70.2%）は症例報告または症例シリーズであった。これらの82件の安全性シグナルのうち、76件（92.7％）が解決され、そのうち57件（75.0％）のシグナルについて関連する発表研究が特定され、4件（5.3％）のシグナルについて関連するセンチネル・イニシアティブ評価が特定された。FDAによる規制措置は、解決された安全性シグナルのうち17件（29.8％）において、少なくとも1件の関連する発表済み研究によって裏付けられた；関連するセンチネル・イニシアティブ評価は、いずれもFDAの規制措置を裏付けるものではなかった。
結論：FAERSから特定された潜在的な安全性シグナルのほとんどは、FDAによる規制措置につながった。しかし、規制措置のうち、公表された研究によって裏付けられたのはわずか3分の1であり、センチネル・イニシアチブの公的評価によって裏付けられたものはない。これらの知見は、FDAが公表されていない証拠に基づいて規制措置をとっているか、潜在的な安全性シグナルが特定された場合には、より包括的な安全性評価が必要であることを示唆している。
引用文献
Characterization and corroboration of safety signals identified from the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, 2008-19: cross sectional study
Meera M Dhodapkar et al. PMID: 36198428 PMCID: PMC9533298 DOI: 10.1136/bmj-2022-071752
BMJ. 2022 Oct 5;379:e071752. doi: 10.1136/bmj-2022-071752.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36198428/
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