スタチン併用の有無に関わらずPCSK9阻害剤およびエゼチミブを使用することで心血管リスクを低減できるのか？
低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値および心血管リスクの低減には、（a）コレステロール合成の阻害（スタチン系薬剤）（PMID: 21067804）、(b) 小腸でのコレステロール分子の吸収を阻害する（エゼチミブ、PMID: 26039521）または（c）モノクローナル抗体（アリロクマブやエボロクマブなど）（PMID: 28304224、PMID: 30403574）を用いて循環血中タンパク質を阻害することにより、PCSK9（proprotein convertase subtilisn/kexin type 9）タンパク質の作用を中和させる、または、siRNA（small interfering RNA）治療薬（inclisiranなど）によるタンパク質の肝合成の阻害（PMID: 32187462）が有用とされています。
米国心臓病学会／米国心臓病学会（AHA/ACC）ガイドライン（PMID: 30565953）および欧州心臓病学会／欧州動脈硬化学会（ESC/EAS）ガイドライン（PMID: 31504418、PMID: 34458905）ともに、心血管リスク低減のための第一選択薬としてスタチンを推奨し、スタチン不耐の患者、または最大限の忍容量を有するスタチン治療を受けても望ましいLDL-C低下効果が得られない患者の第二選択薬としてエゼチミブを推奨しています。さらにLDL-Cの低下が必要な場合は、PCSK9阻害剤を用いたステップアップのアプローチが推奨されます（PMID: 30565953）。
エゼチミブに関するこれらの推奨は、IMPROVE-IT（Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial）（PMID: 26039521）から得られたものです。この試験では、急性冠症候群の患者において、シンバスタチン単独投与（1日40mgから80mgに増量）と比較して、エゼチミブとシンバスタチンの併用によりLDL-Cの減少が増加し、心血管系アウトカムが有意に減少しました。
PCSK9阻害薬の推奨は、FOURIER（Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk）（PMID: 28304224） およびODYSSEY OUTCOMES（アリロクマブ治療中の急性冠症候群後の心血管アウトカムの評価）（PMID: 30403574）試験の結果に基づいています。両試験とも、急性冠症候群を最近発症した患者において、PCSK9阻害剤をスタチン治療（エゼチミブ併用または非併用）に追加することにより、LDL-C値を大幅に低下させ、心血管疾患アウトカムを改善することが示されました（PMID: 28304224、PMID: 30403574）。しかし、PCSK9阻害剤は高価であるため、その費用対効果について懸念が持たれています。費用対効果分析では、この薬剤のコストは臨床的価値よりもかなり高いことが示されました（PMID: 28832867）。また、本治療法の絶対的な心血管効果は、個人のベースラインの心血管リスクに依存します（PMID: 29677301、PMID: 31278046）。
しかし、エゼチミブとPCSK9阻害剤を単独あるいは併用して、異なる心血管リスクグループにおいて最大忍容量スタチン使用者あるいはスタチン不耐者を対象に、これらの治療による絶対的な心血管リスク低減の程度を推定し、その潜在的絶対増分効果を評価した大規模試験あるいはメタ解析は存在しません。
そこで今回は、系統的レビューとネットワークメタ解析の結果をご紹介します。このレビューは、エゼチミブとPCSK9阻害剤の心血管アウトカムに対する効果を定量的に示し、2つの脂質低下薬についてリスク層別推奨を行う並行臨床診療ガイドラインに反映されました（PMID: 35508320）。
試験結果から明らかになったことは？
スタチンを使用している成人83,660例を対象に、エゼチミブとPCSK9阻害剤を評価した14件の試験を同定し増した。
| 全体 | 相対リスク RR （95%CI） |
| スタチンへのエゼチミブ追加 | |
| 心筋梗塞 | RR 0.87 （95%CI 0.80～0.94） |
| 脳卒中 | RR 0.82 （95%CI 0.71～0.96） |
| 全死亡 | RR 0.99 （95%CI 0.92～1.06） |
| 心血管死亡 | RR 0.97 （95%CI 0.87～1.09） |
| スタチンへのPCSK9阻害薬の追加 | |
| 心筋梗塞 | RR 0.81 （95%CI 0.76～0.87） |
| 脳卒中 | RR 0.74 （95%CI 0.64～0.85） |
| 全死亡 | RR 0.95 （95%CI 0.87～1.03） |
| 心血管死亡 | RR 0.95 （95%CI 0.87～1.03） |
スタチンにエゼチミブを追加することで、心筋梗塞 MI（RR 0.87、95%信頼区間 0.80～0.94） と脳卒中（RR 0.82、0.71～0.96） は減少しましたが、全死亡（RR 0.99、0.92～1.06）や心血管死亡（RR 0.97、0.87～1.09）は減少しないことが示されました。同様に、スタチンにPCSK9阻害薬を追加すると、MI（0.81、0.76～0.87）と脳卒中（0.74、0.64～0.85）は減少しましたが、全死亡（0.95、0.87～1.03）と心血管死亡率（0.95、0.87～1.03）はさほど減少しませんでした。
| 心血管リスクが非常に高い成人 | 絶対リスク （/1,000人） |
| スタチンへのエゼチミブ追加 | |
| 心筋梗塞 | 11人減少 |
| 脳卒中 | 14人減少 |
| スタチンへのPCSK9阻害薬の追加 | |
| 心筋梗塞 | 16人減少 |
| 脳卒中 | 21人減少 |
心血管リスクが非常に高い成人において、PCSK9阻害薬の追加はMI（16人/1,000人あたり）と脳卒中（21人/1,000人あたり）を減少させる可能性が高いことが示されました（中程度から高い確実性）。一方、エゼチミブの追加は脳卒中（14人/1,000人あたり）を減少させる可能性が高かったが、MI（11人/1,000人あたり）の減少（中程度の確実性）は最小重要差（MID）に届きませんでした。
| 全体 | 絶対リスク （/1,000人） |
| PCSK9阻害剤とスタチンにエゼチミブを追加 | |
| 心筋梗塞 | 19人減少 |
| 脳卒中 | 11人減少 |
| スタチンとエゼチミブにPCSK9阻害剤を追加 | |
| 心筋梗塞 | 14人減少 |
| 脳卒中 | 17人減少 |
| 心血管リスクが非常に高い成人 | 絶対リスク （/1,000人） |
| PCSK9阻害剤とスタチンにエゼチミブを追加 | |
| 心筋梗塞 | 8人減少 |
| 脳卒中 | 11人減少 |
| スタチンとエゼチミブにPCSK9阻害剤を追加 | |
| 心筋梗塞 | 12人減少 |
| 脳卒中 | 16人減少 |
PCSK9阻害剤とスタチンにエゼチミブを追加すると脳卒中が減る可能性がありますが（11人/1,000人あたり）、MIが減る可能性は（9人/1,000人あたり）、MIDに達しませんでした（低い確実性）。
※最小重要差（MID）：MIは1,000分の12、脳卒中は1,000分の10に設定
スタチンとエゼチミブにPCSK9阻害剤を追加すると、MI（14人/1,000人あたり）、脳卒中（17人/1,000人あたり）が減少する可能性があります（低い確実性）。心血管リスクの高い成人では、PCSK9阻害剤の追加により、おそらくMI（12人/1,000人あたり）と脳卒中（16人/1,000人あたり）が減少します（中程度の確実性）。エゼチミブの追加により、おそらく脳卒中（11人/1,000人あたり）が減少しますが、MIの減少（8人/1,000人あたり）はMIDに達していません（中程度の確実性）。PCSK9阻害薬とスタチンにエゼチミブを追加してもMID以上のアウトカムは減少しませんでしたが、エゼチミブとスタチンにPCSK9阻害薬を追加すると脳卒中が減少する可能性があります（13人/1,000人）。これらの効果はスタチン不耐の患者でも一貫していました。
心血管系リスクが中等度および低い群では、PCSK9阻害薬またはエゼチミブをスタチンに追加しても、MIおよび脳卒中に対する効果はほとんどありませんでした。
コメント
脂質異常症患者における治療の第一選択薬はMHG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）ですが、エゼチミブやPCSK9阻害薬の費用対効果の検証は充分ではありません。より脂質を低下させた方が良い患者は心血管リスクが高い患者集団ではありますが、心血管リスクが異なる患者ごとの高価検証は充分ではありません。特にPCSK9阻害薬は生物学的製剤であり高価であることから、費用対効果の検証も求められます。
さて、本試験結果によれば、エゼチミブまたはPCSK9阻害剤は、最大忍容量のスタチン治療を受けている、またはスタチン不耐の心血管リスクの高いまたは非常に高い成人において、非致死性のMIおよび脳卒中を減少させる可能性がありますが、心血管リスクが中等度および低い患者においては効果がないことが明らかとなりました。
やはり心血管リスクの高い患者集団においては、より脂質を低下させた方が良さそうです。そのためにエゼチミブあるいはPCSK9阻害薬の使用を考慮した方が良さそうですが、心血管イベントごとに得られる効果が異なります。目の前の患者が、どのようなリスクを有しているかを踏まえて薬剤を選択することが求められます。
✅まとめ✅ エゼチミブまたはPCSK9阻害剤は、最大忍容量のスタチン治療を受けている、またはスタチン不耐の心血管リスクの高いまたは非常に高い成人において、非致死性のMIおよび脳卒中を減少させる可能性があるが、心血管リスクが中等度および低い患者においては効果がないことがわかった。
根拠となった試験の抄録
目的：最大忍容量のスタチン療法を受けている、あるいはスタチン不耐の成人において、エゼチミブとPCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害薬の心血管予後への影響を比較すること。
試験デザイン：ネットワークメタ解析
データソース：2020年12月31日までのMedline、EMBASE、Cochrane Library
研究選択の適格基準：エゼチミブおよびPCSK9阻害剤に関する、患者数500人以上、追跡期間6ヵ月以上のランダム化対照試験。
主要アウトカム：頻出固定効果ネットワークメタ解析とGRADE（grading of recommendations, assessment, development, and evaluation）によりエビデンスの確実性を評価した。アウトカムは、非致死的心筋梗塞（MI）、非致死的脳卒中、全死亡、心血管死亡の5年間の治療患者1,000人あたりの相対リスク（RR）および絶対リスクとした。ベースライン治療と心血管リスク閾値の違いによるRR（ネットワークメタ解析から推定）を一定と仮定して絶対リスクの差を推定した。PREDICTリスクカリキュレーターは一次予防と二次予防における心血管リスクを推定した。患者は心血管系リスクが低～超高に分類された。ガイドライン委員会とシステマティックレビューの著者は、最小重要差（MID）を、心筋梗塞は1,000分の12、脳卒中は1,000分の10に設定した。
結果：スタチンを使用している成人83,660例を対象に、エゼチミブとPCSK9阻害剤を評価した14件の試験を同定した。スタチンにエゼチミブを追加することで、MI（RR 0.87、95%信頼区間 0.80～0.94） と脳卒中（RR 0.82、0.71～0.96） は減少したが、全死亡（RR 0.99、0.92～1.06）や心血管死亡（RR 0.97、0.87～1.09）は減少しないことが示された。同様に、スタチンにPCSK9阻害薬を追加すると、MI（0.81、0.76～0.87）と脳卒中（0.74、0.64～0.85）は減少したが、全死亡（0.95、0.87～1.03）と心血管死亡率（0.95、0.87～1.03）はさほどでもなかった。
心血管リスクが非常に高い成人において、PCSK9阻害薬の追加はMI（16人/1,000人あたり）と脳卒中（21人/1,000人あたり）を減少させる可能性が高い（中程度から高い確実性）。一方、エゼチミブの追加は脳卒中（14人/1,000人あたり）を減少させる可能性が高かったが、MI（11人/1,000人あたり）の減少（中程度の確実性）はMIDに届かなかった。PCSK9阻害剤とスタチンにエゼチミブを追加すると脳卒中が減る可能性があるが（11人/1,000人あたり）、MIが減る可能性は（9人/1,000人あたり）、MIDに達しなかった（低い確実性）。
スタチンとエゼチミブにPCSK9阻害剤を追加すると、MI（14人/1,000人あたり）、脳卒中（17人/1,000人あたり）が減少する可能性がある（低い確実性）。心血管リスクの高い成人では、PCSK9阻害剤の追加により、おそらくMI（12人/1,000人あたり）と脳卒中（16人/1,000人あたり）が減少する（中程度の確実性）；エゼチミブの追加により、おそらく脳卒中（11人/1,000人あたり）が減少するが、MIの減少（8人/1,000人あたり）はMIDに達していない（中程度の確実性）。PCSK9阻害薬とスタチンにエゼチミブを追加してもMID以上のアウトカムは減少しなかったが、エゼチミブとスタチンにPCSK9阻害薬を追加すると脳卒中が減少する可能性がある（13人/1,000人）。これらの効果はスタチン不耐の患者でも一貫していた。心血管系リスクが中等度および低い群では、PCSK9阻害薬またはエゼチミブをスタチンに追加しても、MIおよび脳卒中に対する効果はほとんどなかった。
結論：エゼチミブまたはPCSK9阻害剤は、最大忍容量のスタチン治療を受けている、またはスタチン不耐の非常に高いまたは心血管リスクの高い成人において、非致死性のMIおよび脳卒中を減少させる可能性があるが、心血管リスクが中等度および低い患者においては効果がないことがわかった。
引用文献
PCSK9 inhibitors and ezetimibe with or without statin therapy for cardiovascular risk reduction: a systematic review and network meta-analysis
Safi U Khan et al. PMID: 35508321 DOI: 10.1136/bmj-2021-069116
BMJ. 2022 May 4;377:e069116. doi: 10.1136/bmj-2021-069116.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35508321/
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