透析患者の貧血治療においてロキサデュスタットとエポエチンアルファを比較すると？
CKD患者においては、低酸素と貧血に対応するエリスロポエチン合成が不十分であることが報告されています（PMID: 29655605、PMID: 26055355）。また、これらの患者では、機能的または絶対的な鉄欠乏を経験することがあります（PMID: 30970355）。貧血はQOLの低下、輸血率、入院率、死亡率の上昇と関連しています（PMID: 12641870、PMID: 20299366）。現在、透析患者におけるCKDの貧血治療には、鉄剤の補給と赤血球造血刺激因子製剤（ESA）の使用が推奨されています（PMID: 26012163）。ESAの安全性と経口投与の利便性から、代替療法の開発が進められています（PMID: 17108343、PMID: 9718377、PMID: 19880844）。
低酸素からの保護を担う細胞経路の解明は、低酸素誘導因子プロリル水酸化酵素（HIF-PH）阻害剤の開発につながりました。ファーストインクラスのHIF-PH阻害剤であるロキサデュスタットは、HIF-aを安定化し、内因性エリスロポエチンの合成増加を含む赤血球生成反応を促進し、鉄の吸収、輸送、動員を促進すると考えられています（PMID: 31908020）。HIF-PH阻害剤は、経口投与が可能で、血清エリスロポエチンの上昇が少なく貧血を改善し、鉄代謝を改善し、炎症に関係なく有効であるなど、ESAsより優れていると考えられます（PMID: 26846333、PMID: 31340116）。
ロキサデュスタットは、中国、日本、欧州において、透析を受けているか否かを問わず、CKD患者の貧血治療薬として承認されています（PMID: 30805897、PMID: 33952849）。
今回ご紹介するのは、貧血症状を有する透析性CKD患者2,133例を対象に、ロキサデュスタットとエポエチンアルファの有効性を比較検討した国際共同第3相ランダム化非盲検試験「ROCKIES」の結果です。
試験結果から明らかになったことは？
ランダム化された2,133例（ロキサデュスタット1,068例、エポエチンアルファ1,065例）の平均年齢は54.0歳で、血液透析と腹膜透析をそれぞれ89.1％と10.8％が受けていました。
| ロキサデュスタット群 | エポエチンアルファ群 | |
| ベースラインからの 平均ヘモグロビン変化量 （95%CI） | 0.77（0.69～0.85）g/dL | 0.68（0.60～0.76）g/dL |
| 最小二乗平均差 （95%CI） | 0.09 （0.01～0.18） 非劣性P＜0.001 |
ベースラインからの平均（95％信頼区間 CI）ヘモグロビン変化量は、ロキサデュスタットで0.77（0.69～0.85）g/dL、エポエチンアルファで0.68（0.60～0.76）g/dLで非劣性が証明されました（最小二乗平均差［95％CI］： 0.09 ［0.01～0.18］；P＜0.001）。
1つ以上のAEおよび1つ以上の重篤なAEを経験した患者の割合は、ロキサデュスタットで85.0%、57.6%、エポエチンアルファで84.5%、57.5%でした。
コメント
これまで透析依存性CKD患者の貧血に対しては、エリスロポエチン製剤が中心でしたが、用量依存的に心血管系の安全性に懸念があることから、代替治療法の開発が奨励されていました。このため、HIF-PH阻害薬の開発が進んでおり、アジアを中心に承認されています。
さて、本試験結果によれば、透析依存性CKD患者において、ロキサデュスタットはヘモグロビンを効果的に増加させました。増加の程度はエポエチンアルファと同様であり、非劣性が示されました。また有害事象プロファイルはエポエチンアルファと同程度でした。ただし、追跡期間は52週間であり、長期使用に伴う安全性の検証は充分ではありません。特に心血管安全性について検証が求められます。
今後の検討結果に期待。
✅まとめ✅ 透析依存性CKD患者において、ロキサデュスタットはヘモグロビンを効果的に増加させ、AEプロファイルはエポエチンアルファと同程度であった。
根拠となった試験の抄録
背景：透析依存性（DD）-CKD患者の貧血に対する現行の治療法では、心血管系の安全性に懸念があるため、代替治療法の開発が奨励されている。ロキサデュスタットは経口の低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害剤で、内因性のエリスロポエチンと鉄の利用率を高めることにより赤血球生成を促進する。
方法：この非盲検第3相試験では、DD-CKDで貧血を有する患者を、地元の診療所に従って週3回のロキサデュスタット経口投与とエポエチンアルファ非経口投与に1対1にランダムに割り付けました。ロキサデュスタットの初回投与量は、赤血球造血刺激因子製剤を投与されている患者ではスクリーニング時の投与量に依存し、投与されていない患者では体重に基づき決定された。主要評価項目は、レスキュー療法の使用にかかわらず、28〜52週におけるロキサデュスタットとエポエチンアルファのベースラインからの平均ヘモグロビン変化で、非劣性（マージン：-0.75g/dl）を検証した。有害事象（AE）についても評価した。
結果：ランダム化された2,133例（ロキサデュスタット1,068例、エポエチンアルファ1,065例）の平均年齢は54.0歳で、血液透析と腹膜透析をそれぞれ89.1％と10.8％が受けていた。ベースラインからの平均（95％信頼区間）ヘモグロビン変化量は、ロキサデュスタットで0.77（0.69～0.85）g/dL、エポエチンアルファで0.68（0.60～0.76）g/dLで非劣性が証明された（最小二乗平均差［95％CI］： 0.09 ［0.01～0.18］；P＜0.001）。1つ以上のAEおよび1つ以上の重篤なAEを経験した患者の割合は、ロキサデュスタットで85.0%、57.6%、エポエチンアルファで84.5%、57.5%であった。
結論：ロキサデュスタットはDD-CKD患者のヘモグロビンを効果的に増加させ、AEプロファイルはエポエチンアルファと同程度であった。
臨床試験登録名と登録番号：ロキサデュスタットの透析期慢性腎臓病患者における貧血治療に関する安全性および有効性試験
Clinicaltrials: gov Identifier: NCT02174731
キーワード：HIF-PH阻害剤、貧血、慢性腎臓病、透析、ロキサデュスタット
引用文献
Roxadustat Versus Epoetin Alfa for Treating Anemia in Patients with Chronic Kidney Disease on Dialysis: Results from the Randomized Phase 3 ROCKIES Study
Steven Fishbane et al. PMID: 35361724 DOI: 10.1681/ASN.2020111638
J Am Soc Nephrol. 2022 Apr;33(4):850-866. doi: 10.1681/ASN.2020111638.
— 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35361724/
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