心房細動におけるDOACの過少投与・過剰投与の有効性と安全性は？（SR&MA; Front Pharmacol. 2021） | 2021年12月17日

DOACの過少投与・過剰投与は
試験結果から明らかになったことは？
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✅まとめ✅ DOACの過剰あるいは過少用量は、標準用量と比較して死亡リスク増加が認められた。さらに、過剰用量については脳卒中／全身性塞栓症、大出血についてもリスク増加が認められた。高用量のDOACはアジア人患者の忍容性が低いと考えられた。
根拠となった試験の抄録
引用文献
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DOACの過少投与・過剰投与は

脳卒中を予防するための治療、特に経口抗凝固薬の使用は、心房細動患者の管理に不可欠です。ランダム化比較試験（RCT）により、直接経口抗凝固薬（DOAC）の脳卒中予防効果は、ビタミンK拮抗薬（VKA）と比較して劣ることが確認されており、出血リスクも低いとされています（PMID: 19717844、PMID: 21870978、PMID: 21830957、PMID: 24251359）。そのため、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンなどのDOACは、AF患者の治療として、特に初回使用者に急速に大量採用されています（PMID: 29602837）。なお、AF患者の中には、米国で承認されている用量調整済みのDOACで治療すべき患者もいることが注目されています。心房細動患者の中には、患者の特徴（年齢、体重、腎機能など）や併用している薬剤に応じて、米国食品医薬品局（FDA）が承認した用量調整済みのDOACで治療すべき患者がいることが注目されています（PMID: 22922413、PMID: 21956604、PMID: 24682348、PMID: 27978942、PMID: 29695165、PMID: 31299906）。それにもかかわらず、薬剤の製品情報に従って標準用量を投与すべき心房細動患者に対して、DOACの非標準用量が臨床現場でよく使用されており（PMID: 28765759、PMID: 30799590）、その使用率は26.2〜39.6%となっています（PMID: 30726797、PMID: 32495677）。

臨床現場では、特にアジアの臨床医において、出血リスクを過剰に考慮したり、用量調整を怠ったりすることで、DOACの不適切な過少投与または過剰投与の傾向があります（PMID: 29109364）。そのため、DOACの非標準的な投与による臨床結果に注目した研究が行われています。以前に行われた、DOACで治療を受けた心房細動患者5,738例を対象とした米国のナショナル・レジストリ・スタディでは、DOACの過剰投与は全死亡率の上昇と密接に関連し、一方、過少投与は心血管疾患関連の入院の増加と関連すると報告されました（PMID: 27978942）しかし、日本で実施された別の登録研究では、標準用量と過少用量のDOACを投与された心房細動患者では、脳卒中/全身性塞栓症（SE）と死亡が同程度であり、過剰用量のDOACを投与された患者では、標準用量のDOACを投与された患者よりも複合イベント（脳卒中/SE、大出血、死亡）が高かったと報告されています（PMID: 30726797）。

このように、非標準用量のDOACに関連する臨床アウトカムについては、研究間で実質的な差があると考えられます。そのため、心房細動患者における非標準用量のDOACの有効性と安全性は依然として不明であり、この点に関する質の高い関連証拠は限られています。

そこで今回は、心房細動患者におけるDOACの非標準的な投与の臨床的アウトカムに関する包括的かつ厳密なシステマティックレビュー・メタ解析の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは？

心房細動患者148,909例を対象とした10件の論文が含まれました。

	過少用量 vs. 標準用量
脳卒中／全身性塞栓症	HR 1.01 （95％CI 0.93〜1.09）
大出血	HR 0.98 （95％CI 0.77〜1.19）
頭蓋内出血	HR 1.07 （95％CI 0.74〜1.40）
消化管出血	HR 1.10 （95％CI 0.82〜1.39）
心筋梗塞	HR 1.07 （95％CI 0.89〜1.25）
死亡	HR 1.37 （95％CI 1.01〜1.73）

過少用量は標準用量と比較して、脳卒中／全身性塞栓症（HR 1.01、95％CI 0.93〜1.09）、大出血（HR 0.98、95％CI 0.77〜1.19）、頭蓋内出血（HR 1.07、95％CI 0.74〜1.40）、消化管出血（HR 1.10、95％CI 0.82〜1.39）、心筋梗塞（HR 1.07、95％CI 0.89〜1.25）、死亡（HR 1.37、95％CI 1.01〜1.73）のうち、死亡のみリスク増加が認められました。

	過剰用量 vs. 標準用量
脳卒中／全身性塞栓症	HR 1.18 （95％CI 1.04〜1.32）
大出血	HR 1.16 （95％CI 1.03〜1.29）
死亡	HR 1.21 （95％CI 1.03〜1.38）
	アジア人患者における過剰用量 vs. 標準用量
脳卒中／全身性塞栓症	HR 1.16 （95％CI 1.00〜1.33）
大出血	HR 1.18 （95％CI 1.00〜1.37）

DOACの過剰用量は、標準用量の投与と比較して、脳卒中／全身性塞栓症（HR 1.18、95％CI 1.04〜1.32）、大出血（HR 1.16、95％CI 1.03〜1.29）、死亡（HR 1.21、95％CI 1.03〜1.38）のリスク増加との間に有意な関連が認められました。さらに、アジア人患者では、DOACの過剰用量により、脳卒中／全身性塞栓症（HR 1.16、95％CI 1.00〜1.33）および大出血（HR 1.18、95％CI 1.00〜1.37）のリスクが増加しました。

DOACの過剰投与と過少投与の有効性・安全性評価についての報告が相次いでいますが、結果は一貫していません。

さて、本試験結果によれば、標準用量と比較して、過剰用量あるいは過少用量により死亡リスクの増加が認められました。さらに、過剰用量については、脳卒中／全身性塞栓症、大出血についてもリスク増加が認められました。特にアジア人集団においては、DOACの過剰用量により、脳卒中／全身性塞栓症（HR 1.16、95％CI 1.00〜1.33）および大出血（HR 1.18、95％CI 1.00〜1.37）のリスク増加が示されました。やはり、まずは標準用量で治療することが大前提であると考えられます。どのような患者で用量調節が必要であるか、個別化が求められます。エビデンス集積が待たれるところです。

続報に期待。

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✅まとめ✅ DOACの過剰あるいは過少用量は、標準用量と比較して死亡リスク増加が認められた。さらに、過剰用量については脳卒中／全身性塞栓症、大出血についてもリスク増加が認められた。高用量のDOACはアジア人患者の忍容性が低いと考えられた。

根拠となった試験の抄録

背景：日常臨床では、心房細動（AF）患者に非標準用量の直接経口抗凝固薬（DOAC）が一般的に使用されている。しかし，非標準用量のDOACの臨床転帰に関するデータは限られている。

方法：MEDLINE、Embase、Cochrane Libraryのデータベースを、その開始から2020年6月30日まで、心房細動患者における非標準用量のDOACの有効性または安全性のアウトカムを、DOACの標準用量の投与と比較して報告した研究について系統的に検索した。DOACの非標準的な投与量は、薬のラベルに記載されている推奨標準的な投与量に基づくDOACの過少投与または過剰投与と定義された。ランダム効果メタ分析を行い、プールされたハザード比とそれに関連する95％信頼区間（95％ confidence interval）を算出した。個々のDOACや異なる地域に応じてサブグループ解析を行った。

結果：心房細動患者148,909例を対象とした10件の論文が含まれた。脳卒中／全身性塞栓症（HR 1.01、95％CI 0.93〜1.09）、大出血（HR 0.98、95％CI 0.77〜1.19）、頭蓋内出血（HR 1.07、95％CI 0.74〜1.40）、消化管出血（HR 1.10、95％CI 0.82〜1.39）、心筋梗塞（HR 1.07、95％CI 0.89〜1.25）、死亡（HR 1.37、95％CI 1.01〜1.73）のうち、死亡のみリスク増加が認められた。DOACの過剰投与は、標準用量の投与と比較して、脳卒中／全身性塞栓症（HR 1.18、95％CI 1.04〜1.32）、大出血（HR 1.16、95％CI 1.03〜1.29）、死亡（HR 1.21、95％CI 1.03〜1.38）のリスク増加との間に有意な関連が認められた。さらに、アジア人患者では、DOACの過剰投与により、脳卒中／全身性塞栓症（HR 1.16、95％CI 1.00〜1.33）および大出血イベント（HR 1.18、95％CI 1.00〜1.37）のリスクが増加した。

結論：高用量のDOACはアジア人患者の忍容性が低いと考えられた。

キーワード：心房細動、出血、直接経口抗凝固薬、過量投与、リアルワールド、脳卒中、過少投与

引用文献

Effectiveness and Safety of Under or Over-dosing of Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-analysis of 148909 Patients From 10 Real-World Studies
Nan-Nan Shen et al. PMID: 33815125 PMCID: PMC8012667 DOI: 10.3389/fphar.2021.645479
Front Pharmacol. 2021 Mar 18;12:645479. doi: 10.3389/fphar.2021.645479. eCollection 2021.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33815125/

【Up To Date for DOAC】DOACの有効性・安全性比較（ナラティブレビュー; 最終更新月2021年8月）