COVID-19管理における標準治療へのニクロサミド追加療法の効果はどのくらいですか？（Open-RCT; Ann Med Surg (Lond). 2021） | 2021年10月8日

COVID-19に対する抗寄生虫薬ニクロサミドの効果は？
試験結果から明らかになったことは？
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✅まとめ✅ 標準治療にNCSを追加することで、対照群と比較して治癒までの期間、入院期間が短くなった。
根拠となった試験の抄録
引用文献
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COVID-19に対する抗寄生虫薬ニクロサミドの効果は？

コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によって引き起こされる感染症です（PMID: 32196410）。COVID-19の発生は、公衆衛生に大きな影響を与えながら徐々に全国的になっており、この発生は2020年1月30日にWHOによって公衆衛生上の緊急事態として宣言され、早急なウイルス感染症の特定と介入が必要とされています（WHO、PMID: 32017984）。COVID-19については、いくつかの治療戦略が評価されていますが（PMID: 32052466、PMID: 32205204、PMID: 32445440）、COVID-19患者の抗ウイルス治療として推奨するランダム化比較試験による最新のエビデンスはありません。2020年10月22日、FDAは、入院を必要とするCOVID19の治療のために成人および小児の患者に適応されるベルクリー®️（レムデシビル）のNDA214787を承認しました（FDA）が、WHOはCOVID-19患者へのレムデシビルの使用を推奨しています（WHO）。

ニクロサミドは1958年に発見されました。ニクロサミド（NCS）は1958年に発見され、世界保健機関（WHO）の「必須医薬品リスト」に登録されています。ニクロサミドは抗寄生虫薬で、サナダムシの感染症の治療に使用されます。これには、ジフィロボトリア症、ヒメノレピア症、タエニア症が含まれます。さらに、ニクロサミドは、寄生虫に起因する疾患以外の疾患の治療にも広く臨床応用できる可能性があります。これらの疾患や症状には、がん、細菌やウイルス感染、2型糖尿病、NASH、NAFLDなどの代謝性疾患、動脈収縮、子宮内膜症、神経因性疼痛、関節リウマチ、強皮性移植片対宿主病、全身性硬化症などが考えられます（WHO）。駆虫薬としてFDAに認可されており，低コストで，生体内での毒性プロファイルも低い（PMID: 32125140）。最近の薬物再利用スクリーニングにより、NCSは代謝拮抗剤、抗菌剤、抗がん剤として同定されました（PMID: 22237038、PMID: 31371076）。また、NCSがSARS-CoV（IC50 = 1.56 μM）を含む広範囲の抗ウイルス特性を有することを示唆する有力な証拠があります（PMID: 31371076、PMID: 15215127）。

最近では、NCSがSARS-CoV-2に対してin vitroで抗ウイルス活性を示すことも報告されています（IC₅₀=0.28μM）（PMID: 33918958）。NCSをヒトに2g経口投与した場合、最大血清濃度は0.25-6μg/ml（0.76〜18.3μM）であることが示された。したがって、現在の投与量であれば、SARS-CoV-2に対するNCSの有効IC₅₀（0.28μM）に到達することが可能です。しかし、NCSの半減期は6～7時間と短いことが示されています（PMID: 6763710）。したがって、変動が少なく、SARS-CoV-2のIC₅₀に近いNCSの血漿濃度を得るためには、NCS1gを1日3回経口投与する必要があります。

SARS-CoV2に対するNCSの潜在的な抗ウイルスメカニズムは、1）SARS-CoV2のエンドサイトーシスを阻害すること（PMID: 23133371）、2）S-Phase kinase associated protein 2（SKP2）を阻害することでSARS-CoV-2のオートファジーを防ぐこと（PMID: 31852899）であると考えられます。したがって、NCSは、COVID-19治療のための潜在的な薬剤候補となり得ます。

そこで今回は、COVID-19治療における標準的治療への追加療法としてのニクロサミドの有効性と安全性を、標準的治療と比較評価した試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは？

NCS追加群の治癒までの生存期間（中央値）は対照群より有意に短かいことが明らかとなりました（5日 vs. 7日、Log rank p=0.005）。

NCS追加群では、すべての回復が20日以内にみられ、対照群（30日）よりも10日短かいことが明らかとなりました。NCS追加治療は、併存疾患の数を調整した後、対照群と比較して1日あたり60％治癒を増加させました（調整後HR=1.6、p=0.007）。さらに、2つ以上の併存疾患がある場合、治癒は33％に減少しました（p<0.001）。

男性の性別は治癒を42％増加させました（p=0.046）。高齢者では、1日あたりの回復が50～59歳で0.58、60歳以上で0.53に低下しました。高血圧症と糖尿病は、1日あたりの治癒をそれぞれ0.56（p＝0.003）、0.65（p＝0.039）と有意に低下させました。

対照群と比較して、NCS追加療法の安全性に関する有意なシグナルは認められませんでした。

イベルメクチンが注目され、抗寄生虫薬のリポジショニングの検証が盛んに行われています。ニクロサミドは1958年に発見され、WHOの「必須医薬品リスト」に登録されています。

さて、本試験結果によれば、標準治療へのニクロサミド追加は、標準治療のみと比較して、治癒までの期間および入院期間が有意に短くなりました。ただし、本試験はオープンラベル（非盲検）であり、回復の定義によっては、バイアスが入り込みやすいと考えられます。主要アウトカムは回復した患者の割合であり、評価開始時から30日間の臨床的回復について医師の判断により評価しています。医師は、発熱（腋窩温≦36.6℃または口腔温≦37.2℃）、呼吸数（室温空気中で≦24/分）、酸素飽和度、咳（重度、中等度、軽度）、欠伸の患者報告スケール（軽度または欠伸）、D-ダイマー、C反応性タンパク質、フェリチン、血栓細胞、PT、aPTT、フィブリノゲンの上昇について、1日目と3日目にチェックしました。体温と呼吸数以外は、医師の判断で回復を決定できますので、バイアスが入り込むと考えられます。

さらに標準治療へニクロサミドを追加した場合、対照群（29日）に比べて生存期間（30日）がわずかに長くなりました。本試験では、死亡者数が各群3例と少なかったため、統計的に有意な差は認められませんでした。

以上を総合すると、主要アウトカムにバイアスが入り込みやすいことから結果を割り引いて捉えた方が良いと考えられます。また死亡発生数が少ないとはいえ、群間差がないことから、標準治療へのニクロサミド追加が有益であるとは言えません。追試が必要であると考えます。

COVID-19に対する標準治療については、実施された臨床試験によって定義が異なることから、どのような治療を行っているか注視した方が良いと考えられます。

ちなみに本試験の対照群では、各患者の臨床状態に応じて、以下のすべてまたは一部を含む標準的治療を受けました。ニクロサミド群も同様の治療を受けています。

アセトアミノフェン 500mgを必要に応じて投与。
ビタミンC 1,000mgを1日2回投与。
亜鉛 75～125mg/日。
1日目にイベルメクチン12mg単回投与、およびドキシサイクリン200mgを投与し、その後4日間は12時間ごとに100mgを投与。
ファビプラビルのコース療法：初日に1600mgを1日2回、その後600mgを1日2回、最大10日間
ビタミンD₃ 5,000IU/日
アジスロマイシン 250mg/日を5日間投与
必要に応じて酸素療法／CBAP
必要に応じて、デキサメタゾン6mg/日またはメチルプレドニゾロン40mg/日を2回投与
必要に応じて機械式人工呼吸

✅まとめ✅ 標準治療にNCSを追加することで、対照群と比較して治癒までの期間、入院期間が短くなった。

根拠となった試験の抄録

背景：COVID-19パンデミックは、ウイルス感染症の新たな課題を解決するために、古い薬を抗ウイルス薬の候補として再利用する（リポジショニング）という衝動に火をつけた。ニクロサミド（NCS）は抗寄生虫薬であり、抗ウイルス作用を有していることが知られている。そこで本研究では、SARS-CoV-2を原因とするCOVID-19患者に対するNCSの抗ウイルス効果と安全性を検討することとした。

方法：標準治療にNCSを加えた治療を受けたCOVID-19患者 75例を実験群、標準治療のみの治療を受けたCOVID-19患者 75例を対照群としたランダム化比較オープンラベル臨床試験を行った。生存率、回復までの期間、副作用を主な評価項目とし、NCSの治療効果と安全性を検討した。

結果：NCS追加群の治癒までの生存期間（中央値）は対照群より有意に短かった（5日 vs. 7日、Log rank p=0.005）。NCS追加群では、すべての回復が20日以内にみられ、対照群（30日）よりも10日短かった。NCS追加治療は、併存疾患の数を調整した後、対照群と比較して1日あたり60％治癒のリスクを増加させた（調整後HR=1.6、p=0.007）。さらに、2つ以上の併存疾患がある場合、治癒のリスクは33％に減少した（p<0.001）。男性の性別は治癒のリスクを42％増加させた（p=0.046）。高齢者では、1日あたりの回復リスクが50～59歳で0.58、60歳以上で0.53に低下した。高血圧症と糖尿病は、1日あたりの治癒リスクをそれぞれ0.56（p＝0.003）、0.65（p＝0.039）と有意に低下させた。対照群と比較して、NCS追加療法の安全性に関する有意なシグナルはなかった。

結論：標準治療にNCSを追加することで、対照群と比較して治癒のリスクが高まり、入院期間も短くなった。男性であることが治癒率を高め、40歳以上の高齢者、高血圧、糖尿病患者であることが治癒率を低下させた。また、NCS追加療法は比較的安全であった。したがって、NCSは、パンデミックの危機において、病院のベッドをより多くの患者へ解放するために臨床的有益性が高いと考えられる。

キーワード：COVID-19、Niclosamaide、SARS-COV2、Standard of Care

引用文献

A randomised controlled trial of effectiveness and safety of Niclosamide as add on therapy to the standard of care measures in COVID-19 management
Ahmed S Abdulamir et al. PMID: 34512959 PMCID: PMC8416702 DOI: 10.1016/j.amsu.2021.102779
Ann Med Surg (Lond). 2021 Sep;69:102779. doi: 10.1016/j.amsu.2021.102779. Epub 2021 Sep 4.
ー続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34512959/

【まとめ】COVID-19に対するトシリズマブの効果はどのくらいですか？（ナラティブレビュー; 最終更新日 2021年6月25日）