2~4種類の片頭痛予防薬で治療効果が不十分とされたエピソード性あるいは慢性の片頭痛患者に対する6ヵ月間のフレマネズマブの有効性・安全性(Open-RCT; FOCUS延長試験; J Headache Pain. 2021)

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片頭痛に対するフレマネズマブの有効性・安全性は?

片頭痛の負担は大きく、機能障害に加えて社会的・経済的な負担もあり(PMID: 33007212PMID: 31813850)、片頭痛予防のための前治療を1回以上失敗した患者では一般的に負担が高くなります(PMID: 30482181PMID: 30536394

PMID: 30341895)。片頭痛患者の多くは、副作用に耐えられないか、あるいは片頭痛予防薬に反応しないことが報告されています。そのため、特に慢性片頭痛患者では、治療のアドヒアランスが悪く、予防治療を中断する割合が高いと言われています(PMID: 23458496PMID: 27837173)。このようにアドヒアランス、有効性、忍容性が低く、治療中断率が高いことから、複数の片頭痛予防薬で効果が不充分な患者には、有効で忍容性の高い長期的な片頭痛予防治療が特に求められています(PMID: 28919117)。

カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)は、片頭痛の病態生理に重要な役割を果たしていることが知られています(PMID: 31020659)。CGRP経路を標的とした生物学的治療法は、片頭痛の根本的な病態生理を標的として特別に設計された、初めての片頭痛予防治療法です(PMID: 31177856)。完全ヒト化モノクローナル抗体(IgG2Δa)であるフレマネズマブは,α-CGRPとβ-CGRPを選択的標的とし、片頭痛の予防治療薬として承認されています(PMID: 30242830PMID: 30406901JOVY)。これまでに実施されたプラセボ対照二重盲検試験において、フレマネズマブは、エピソード性片頭痛および慢性片頭痛患者において、有効性、良好な安全性および忍容性を示しました(PMID: 26432181PMID: 26432182PMID: 29603689PMID: 29800211)。

12週間の第3相試験であるHALO EM試験およびHALO CM試験では、フレマネズマブは、プラセボを投与された患者と比較して、月平均の片頭痛日数および中等度以上の頭痛日数を有意に減少させました(PMID: 26432181PMID: 26432182)。HALOの長期安全性試験では、四半期ごと、月ごとの両方において、フレマネズマブが良好な忍容性を示し、片頭痛患者の月ごとの片頭痛日数、頭痛日数、頭痛に関連する障害の改善が最長12ヵ月間持続しました(PMID: 32913018)。

第3b相FOCUS試験(ClinicalTrials.gov識別子:NCT03308968)の12週間のランダム化二重盲検期間において、フレマネズマブは、エピソード性片頭痛または慢性片頭痛を有し、過去に2~4種類の片頭痛予防薬への反応が不十分であることが確認された成人の片頭痛予防治療として、1回または1ヵ月間の投与で有効性と忍容性を示しました(PMID: 29800211)が、観察期間は12週間と限られており、長期的な有効性・安全性については明らかにされていません。

そこで今回は、FOCUS試験の非盲検延長試験において、月1回および四半期1回のフレマネズマブ投与の長期的な有効性、安全性、忍容性をさらに評価した結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

12週間の二重盲検治療期間を終え、非盲検延長試験に参加した807例のうち、772例が試験を完了しました。

プラセボ投与群、フレマネズマブ四半期投与群、フレマネズマブ月1回投与群のそれぞれにおいて、月平均片頭痛日数(ベースラインからの変化の平均値(標準偏差):-4.7 [5.4]; -5.1 [4.7]; -5.5 [5.0])、少なくとも中程度の重症度の月間頭痛日数(-4.5[5.0]; -4.8[4.5]; -5.2[4.9])、急性頭痛薬を使用した月の日数(-4.3[5.2]; -4.9[4.6]; -4.8[4.9])、光過敏症・音過敏症のある日数(-3.1 [5.3];-3.4 [5.3];-4.0 [5.2])、悪心・嘔吐を伴う日数(-2.3[4.6]、-3.1[4.5]、-3.0[4.4])について、それぞれ減少を示しました。

12週間の非盲検延長試験では、全体で38%、フレマネズマブ四半期投与群で45%、フレマネズマブ月1回投与群で46%の患者が月例片頭痛日数の50%以上の減少を達成し、16%、15%、20%の患者が75%以上の減少を達成しました。

投与中止に至る有害事象の発生率は1%未満でした。

コメント

片頭痛治療について、患者満足度が既存薬で充分とはいえません。カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)は、片頭痛の病態生理に重要な役割を果たしていることが知られています。CGRPのモノクローナル抗体の承認が相次いでいます。その一つであるフレネズマブの長期的な安全性を検証したところ、月平均片頭痛日数、少なくとも中程度の重症度の月間頭痛日数、急性頭痛薬を使用した月の日数、光過敏症・音過敏症のある日数、悪心・嘔吐を伴う日数について、それぞれ減少を示しました。しかし、プラセボ群についても同様に減少が認められ、二重盲検期間に認められた群間差は認められませんでした。ただし、有効性については、二重盲検期間にみられた低下率が大きいことが示されました。

片頭痛に対するフレネズマブは、プラセボに比べて有効であることは間違いないようですが、その有効性については、エビデンス集積が待たれるところであると考えます。特に抗体医薬品は高価であることから、どの様な患者で利益が最大化するのか検証する必要があると考えます。

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✅まとめ✅ 2~4種類の片頭痛予防薬で治療効果が不十分とされたエピソード性あるいは慢性の片頭痛患者に対するベースラインから6ヵ月間のフレネズマブの有効性が示され、安全性においても大きな懸念は認められなかったが、プラセボ投与との差は明確ではなかった。

根拠となった試験の抄録

背景:完全ヒト化モノクローナル抗体(IgG2Δa)であるフレマネズマブは、カルシトニン遺伝子関連ペプチドを選択的に標的とし、片頭痛の予防治療に有効であることが証明されている。

方法:FOCUS試験の12週間の二重盲検期間を終了したエピソード性片頭痛あるいは慢性片頭痛患者は、12週間の非盲検延長試験に入り、フレマネズマブ(225mg)を月3回投与した。月間片頭痛日数、中等度以上の頭痛日数、急性頭痛薬使用日数、羞明・幻覚日数、悪心・嘔吐日数、障害スコア、月間片頭痛日数が50%以上または75%以上減少した患者の割合のベースラインからの変化を評価した。

結果:12週間の二重盲検治療期間を終え、非盲検延長試験に参加した807例のうち、772例が試験を完了した。プラセボ投与群、フレマネズマブ四半期投与群、フレマネズマブ月1回投与群のそれぞれにおいて、月平均片頭痛日数(ベースラインからの変化の平均値(標準偏差):-4.7 [5.4]; -5.1 [4.7]; -5.5 [5.0])、少なくとも中程度の重症度の月間頭痛日数(-4.5[5.0]; -4.8[4.5]; -5.2[4.9])、急性頭痛薬を使用した月の日数(-4.3[5.2]; -4.9[4.6]; -4.8[4.9])、光過敏症・音過敏症のある日数(-3.1 [5.3];-3.4 [5.3];-4.0 [5.2])、悪心・嘔吐を伴う日数(-2.3[4.6]、-3.1[4.5]、-3.0[4.4])について、それぞれ減少を示した。

12週間の非盲検延長試験では、38%、45%、46%の患者が月例片頭痛日数の50%以上の減少を達成し、16%、15%、20%の患者が75%以上の減少を達成した。

投与中止に至る有害事象の発生率は1%未満であった。

引用文献

Efficacy and safety of fremanezumab in patients with episodic and chronic migraine with documented inadequate response to 2 to 4 classes of migraine preventive medications over 6 months of treatment in the phase 3b FOCUS study
Messoud Ashina et al.
J Headache Pain. 2021 Jul 10;22(1):68. doi: 10.1186/s10194-021-01279-7.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34246226/

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