末梢動脈疾患患者における血行再建術後のリバーロキサバン使用は全虚血イベントを減少させる（RCT; VOYAGER PAD試験の事前設定解析; J Am Coll Cardiol. 2021）

PAD患者の血行再建術後のリバーロキサバンとアスピリン併用の効果は？

末梢動脈疾患（PAD）患者は、四肢および心血管の主要な有害イベントのリスクが高くなっています（PMID: 20805624、PMID: 23501976）。下肢血行再建術の既往歴は、術後数年経っても四肢の有害イベントのリスクが有意に高いことと関連しています（PMID: 26826179、PMID: 32000630）。さらに最近では、血行再建術後の急性期にPADを発症した患者のリスクプロファイルが説明され、治療後早期に四肢の有害事象のリスクが著しく高いことが示されています（PMID: 32029132）。

VOYAGER PAD（Efficacy and Safety of Rivaroxaban in Reducing the Risk of Major Thrombotic Vascular Events in Subjects With Symptomatic Peripheral Artery Disease Undergoing Peripheral Revascularization Procedures of the Lower Extremities）試験では、全患者にアスピリン、80％にスタチン、半数にクロピドグレルを投与したにもかかわらず、下肢血行再建術を受けた患者の約20％が3年後に初めて四肢や心血管の有害事象を経験したことが示されました（PMID: 32222135）。リバーロキサバン2.5mg 1日2回とアスピリンの併用は、アスピリン単独と比較して、初回イベントを約15％減少させ、3年後の初回イベントを防ぐために必要な治療回数（NNT）は39でした。しかし、これらの知見では、後続のイベントの発生率および総イベント数の減少に対するリバーロキサバンの効果については報告されていません。したがって、この集団における総イベント（すなわち、初回および潜在的な後続イベント）の発生率と、総イベントに対するリバーロキサバンの効果は不明です。

そこで今回、VOYAGER PADの事前解析で、下肢血行再建術を受けているPAD患者の初回イベント数と総イベント数を調査した試験結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは？

患者の生存期間は中央値で2.5年（四分位範囲 2.0～3.0年）でした。生存期間に占めるランダム化治療の割合は、リバーロキサバン群が79.6％、プラセボ群が81.0％でした。ランダム化された6,564例の患者のうち、合計2,114例（32％）が非致死性の初回血管イベントを経験し、その内訳はリバーロキサバン群が1,012例、プラセボ群が1,102例でした。この2,114例のうち、イベント発生時にランダム化治療を受けていたのは、リバーロキサバン群794例（78.5％）、プラセボ群900例（81.7％）を含む1,694例（80％）でした。また、治療中に初めて非致死的イベントが発生したこれらの患者1,694例全員が、最初のイベント発生後もランダム化治療を継続していたため、治療がその後のイベント発生に影響を与える可能性があった。

リバーロキサバンは、1次エンドポイントイベントの合計（HR 0.86、95％CI 0.75～0.98、P＝0.02）と血管イベントの合計（HR 0.86、95％CI 0.79～0.95、P＝0.003）を減少させました。

リバーロキサバンにより、3年間で参加者100人あたり推定4.4件の主要イベントと12.5件の血管イベントが回避されました。

コメント

VOYAGER PAD試験では、全患者にアスピリン、80％にスタチン、半数にクロピドグレルを投与したにもかかわらず、下肢血行再建術を受けた患者の約20％が3年後に初めて四肢や心血管の有害事象を経験したことが示されました。リバーロキサバン2.5mg 1日2回とアスピリンの併用は、アスピリン単独と比較して、初回イベントを約15％減少させ、約3年間のNNTは39でした。かなりインパクトのある結果ではありますが、主要評価項目は複合であることから、個々の構成要素についてみていく必要があります。

さて、VOYAGER PAD試験の事前設定解析の結果によれば、心血管死を除くすべてのイベントにおいて、アスピリン単独と比較して、アスピリン+リバーロキサバン併用により、減少が認められました。四肢の虚血や切断イベントの減少が示されていることから、PAD患者の下肢血行再建術後における血栓塞栓イベントを抑制する治療戦略において、アスピリンに加えてリバーロキサバンを併用した方が良いのかもしれません。

✅まとめ✅ 下肢血行再建術を受けている症候性PAD患者は総イベント負荷が高く、アスピリン単独使用と比較して、アスピリンとリバーロキサバン併用により有意にインベント数が減少した。

根拠となった試験の抄録

背景：下肢血行再建術を受ける末梢動脈疾患（PAD）患者は、主要な四肢の有害事象および心血管イベントのリスクが高い。VOYAGER PAD（Efficacy and Safety of Rivaroxaban in Reducing the Risk of Major Thrombotic Vascular Events in Subjects With Symptomatic Peripheral Artery Disease Undergoing Peripheral Revascularization Procedures of the Lower Extremities）試験では、リバーロキサバン2.5mg 1日2回投与により、初回イベントが15％減少することが示されました。しかし、このような患者において、リバーロキサバンが合計（初回とその後）のイベントを減少させるかどうかは不明である。

目的：本研究では、下肢血行再建術後のPAD患者における血管イベントの総負荷と、総イベントに対する低用量リバロキサバンの有効性を評価することを目的とした。

方法：VOYAGER PADでは、下肢血行再建術を受けたPAD患者を、リバーロキサバン2.5 mg 1日2回＋アスピリンまたはアスピリン単独にランダムに割り付けた。
主要評価項目は、急性四肢虚血、血管が原因となる重大な切断、心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死のいずれかのイベントが初めて発生するまでの時間とした。今回の解析では、主要評価項目の構成要素に関するすべてのイベント（初回およびそれ以降）に加えて、末梢血管再灌流や静脈血栓塞栓症などの追加の血管イベントも考慮した。HRは限界比例ハザードモデルで推定した。

結果：ランダム化された6,564件のイベントのうち、1次エンドポイントイベント1,614件、その他の血管イベント3,100件を含む、初回およびその後の血管イベントの合計は4,714件であった。
リバーロキサバンは、1次エンドポイントイベントの合計（HR 0.86、95％CI 0.75～0.98、P＝0.02）と血管イベントの合計（HR 0.86、95％CI 0.79～0.95、P＝0.003）を減少させた。
リバーロキサバンにより、3年間で参加者100人あたり推定4.4件の主要イベントと12.5件の血管イベントが回避された。

結論：下肢血行再建術を受けている症候性PAD患者は総イベント負荷が高く、リバーロキサバンで有意に減少した。総イベント数の減少は、この環境におけるリバーロキサバンの有効性を定量化するための有用な指標となり得る。
Efficacy and Safety of Rivaroxaban in Reducing the Risk of Major Thrombotic Vascular Events in Subjects With Symptomatic Peripheral Artery Disease Undergoing Peripheral Revascularization Procedures of the Lower Extremities [VOYAGER PAD]; NCT02504216

キーワード：急性四肢虚血、末梢動脈疾患、血行再建術、リバーロキサバン

引用文献

Total Ischemic Event Reduction With Rivaroxaban After Peripheral Arterial Revascularization in the VOYAGER PAD Trial
Rupert M Bauersachs et al. PMID: 34010631 DOI: 10.1016/j.jacc.2021.05.003
J Am Coll Cardiol. 2021 Jul 27;78(4):317-326. doi: 10.1016/j.jacc.2021.05.003. Epub 2021 May 16.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34010631/

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