カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬は片頭痛治療に革命をもたらせるのか？
片頭痛は、血管収縮によって前兆が生じ、血管が拡張して頭痛が起こるとする血管説が信じられていました。しかし、前兆と頭痛を呈する患者の脳血流SPECT所見などから血管説は否定的となり、片頭痛の病態は神経側にあると考えられるようになりました。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は三叉神経終末から放出されて感作誘導に関与します。感作が一次ニューロンレベルで起こると拍動性頭痛が発生し、中枢性感作が二次ニューロンレベルで生じると頸部痛の出現が起こり、視床レベルに生じると全身のアロディニアが観察されることがin vitroおよび動物実験の結果から示されています。中枢神経系のCGRPがどのように片頭痛病態に関わっているのかについては不明な点が多いものの、抗体医薬品が中枢神経系へ移行することを阻むような機構が存在することは報告されていません。したがって、CGRP受容体を拮抗することで、これらの片頭痛症状の発生を抑制できる可能性があり、CGRP受容体拮抗薬の開発が盛んに行われてきました。
片頭痛の予防治療を必要とする患者の多くは、過去に投与された複数の予防薬に耐えられなかったり、効果が得られなかったりすることが主です。
そこで今回は、2～4種類の予防薬で効果が得られなかった片頭痛患者を対象に、カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対する抗体、ガルカネズマブ（エムガルディ®️）の安全性と有効性を評価したCONQUER試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
2018年9月10日から2019年3月21日の間に、反復性（269例 [58%]）または慢性（193例 [42%]）の片頭痛を有する参加者462例がランダムに割り付けられ、プラセボ（n=230）またはガルカネズマブ（n=232）で少なくとも1回の注射を受けました。
| ガルカネズマブ投与群 | プラセボ投与群 | |
| ベースライン時の 月間の片頭痛日数 | 13.4日 | 13.0日 |
| 治療開始1〜3ヵ月目の 月間の片頭痛日数 | 平均4.1日 | 平均1.0日 |
| 群間差 | -3.1日 （95%CI -3.9～-2.3）、 p<0.0001、エフェクトサイズ=0.72 |
ガルカネズマブ投与群では、1～3ヵ月目の片頭痛日数がプラセボ投与群に比べて有意に減少しました。ガルカネズマブ投与群では、ベースライン時（13.4日）と比較して月間の片頭痛日数が平均4.1日減少したのに対し、プラセボ投与群では、ベースライン時（13.0日）と比較して平均1.0日減少（群間差-3.1 [95%CI -3.9～-2.3]、p<0.0001、エフェクトサイズ=0.72）しました。
治療上の緊急有害事象の種類と数は、ガルカネズマブとプラセボで同様でした。
治療上の有害事象は、プラセボ群230例中122例（53％）、ガルカネズマブ群232例中119例（51％）で報告されました。試験期間中に4件の重篤な有害事象が発生し、プラセボ群で2件（1％）、ガルカネズマブ群で2件（1％）が報告されました。
コメント
CONQUER試験により、過去10年間に2～4種類の予防薬に対する有効性や忍容性の欠如、またはその両方を経験した片頭痛患者において、ガルカネズマブ（エムガルディ®️）は、プラセボと比較して、3ヵ月間の治療期間中の月間片頭痛日数のベースラインからの変化量の全体平均が有意に減少しました（群間差は3.1日）。
事後解析の結果も論文化（PMID: 33892641）されており、これによれば、3ヵ月目のMigraine-Specific Questionnaire Role Function-Restrictive（MSQ-RFR, 片頭痛患者の生活の質を評価する患者報告の測定値）は、プラセボと比較して有意に減少しました。しかし、群間差は最大でも3.4であり、臨床的に意義のある最小差 MCID 10.9（95%CI 9.4〜12.4）に到達しませんでした。
また、エムガルディ®️の薬価は、3割負担で1,3550円/本（元の薬価：4,5165円、2021年8月時点）ですので、既存の経口薬より1,000倍以上高価です。
ベースラインから比較すると、エムガルディ®️使用による月間の片頭痛日数の減少は平均4.1日です。患者背景を含め、費用対効果について検証した方が良いと考えられます。
今後の試験結果に期待。
✅まとめ✅ ガルカネズマブはプラセボに比べて片頭痛の予防治療において優れており、複数の標準的な予防治療が失敗した患者においても、安全かつ良好な忍容性を示した。
根拠となった試験の抄録
背景：片頭痛の予防治療を必要とする患者の多くは、過去に投与された複数の予防薬に耐えられなかったり、効果が得られなかったりする。我々は、2～4種類の予防薬で効果が得られなかった片頭痛患者を対象に、カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対する抗体であるgalcanezumab（ガルカネズマブ, エムガルディ®️）の安全性と有効性を評価することを目的とした。
方法：CONQUERは、12ヵ国（ベルギー、カナダ、チェコ、フランス、ドイツ、ハンガリー、日本、オランダ、韓国、スペイン、英国、米国）の64施設（病院、診療所、研究センター）で実施された多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の第3b相試験である。
対象となったのは、18～75歳で、反復性または慢性の片頭痛を有し、片頭痛の発症が50歳以前で、過去10年間に2～4種類の予防薬に対する有効性や忍容性の欠如、またはその両方の理由で使用しなかったことが記録されている患者。
患者は、プラセボまたはガルカネズマブ120mg/月（240mgのローディング用量を120mgの注射2回で投与）の皮下投与を3ヵ月間行う群に1対1でランダムに割り付けられた。マスキングのため、プラセボを投与された患者は、最初の投与時に2本の注射を受けた。ランダム化は、国および片頭痛の頻度（低頻度の反復性片頭痛：月に4～8回の片頭痛の日がある、高頻度の反復性片頭痛：月に8～14回の片頭痛の日があり、月に15回の頭痛の日がない、慢性片頭痛：月に8回以上の片頭痛の日があり、月に15回以上の頭痛の日がある）によって層別され、コンピュータで生成されたランダムな順序で行われた。
主要評価項目は、ランダムに割り付けられ、試験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者における、3ヵ月間の治療期間中の月間片頭痛日数のベースラインからの変化量の全体平均とした。
本試験は、ClinicalTrials.gov（NCT03559257）に登録されており、現在は終了している。
調査結果：2018年9月10日から2019年3月21日の間に、反復性（269例 [58%]）または慢性（193例 [42%]）の片頭痛を有する参加者462例がランダムに割り付けられ、プラセボ（n=230）またはガルカネズマブ（n=232）で少なくとも1回の注射を受けた。
ガルカネズマブ投与群では、1～3ヵ月目の片頭痛日数がプラセボ投与群に比べて有意に減少した。ガルカネズマブ投与群では、ベースライン時（13.4日）と比較して月間の片頭痛日数が平均4.1日減少したのに対し、プラセボ投与群では、ベースライン時（13.0日）と比較して平均1.0日減少（群間差-3.1 [95%CI -3.9～-2.3]、p<0.0001、エフェクトサイズ=0.72）した。
治療上の緊急有害事象の種類と数は、ガルカネズマブとプラセボで同様であった。治療上の有害事象は、プラセボ群230例中122例（53％）、ガルカネズマブ群232例中119例（51％）で報告された。試験期間中に4件の重篤な有害事象が発生し、プラセボ群で2件（1％）、ガルカネズマブ群で2件（1％）が報告された。
解釈：ガルカネズマブはプラセボに比べて片頭痛の予防治療において優れており、複数の標準的な予防治療が失敗した患者においても、安全かつ良好な忍容性を示した。
ガルカネズマブは、これまでの標準的な治療法で効果が得られなかった、あるいは耐えられなかった患者にとって、重要な治療オプションとなる可能性がある。
資金提供：イーライリリー
引用文献
Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial
Wim M Mulleners et al. PMID: 32949542 DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30279-9
Lancet Neurol. 2020 Oct;19(10):814-825. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30279-9. Epub 2020 Sep 16.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32949542/
関連記事
【片頭痛発作時に対するエプティネズマブ vs. プラセボ（DB-RCT; JAMA. 2021）】
【慢性片頭痛に対するEptinezumabの有効性および安全性はどのくらいですか？（DB-RCT; PROMISE-2 trial; Neurology. 2020）】
【慢性片頭痛患者における新薬Erenumabの効果はどのくらいですか？（DB-RCT; Neurology. 2019）】
【女性における前兆を伴う片頭痛およびその他のリスク因子は、心血管疾患の発症にどのくらい影響しますか？（米国コホート研究; JAMA 2020）】
【血圧の変化と片頭痛との関連性はどのくらいですか？（Pain Pract. 2010）】
コメント