片頭痛発作時に対するエプティネズマブ vs. プラセボ（DB-RCT; JAMA. 2021） | 2021年8月2日

片頭痛に対する抗体医薬品の承認が日本で相次ぐ
試験結果から明らかになったことは？
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✅まとめ✅ 中等度から重度の片頭痛発作を経験した予防的片頭痛治療の対象患者において、エプティネスマブの静脈内投与は、プラセボと比較して、頭痛および症状の消失までの時間を短縮した。
根拠となった試験の抄録
引用文献
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片頭痛に対する抗体医薬品の承認が日本で相次ぐ

精神・神経の領域において、片頭痛を対象とする3つの抗体医薬が日本で承認されました。いずれも神経ペプチドのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP）をターゲットとする薬剤で、難治性あるいはコントロール不良の片頭痛における新規の薬効群として市場が拡大しています。

まず承認されたのは、日本イーライリリーのガルカネズマブ（エムガルディ®️）であり、その後、大塚製薬のフレマネズマブ（アジョビ®️）と、アムジェンのエレヌマブ（エイモビグ®️）がこれに続きました。

一方、海外では上記3つのCGRP以外にも臨床試験が進んでいるEptinezumab（エピティネズマブ）があります。そこで今回は、片頭痛発作時に対するエプティネズマブの有効性・安全性を検証した試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは？

対象患者は、エプティネズマブ 100mg（n=238）またはプラセボ（n=242）にランダムに割り付けられ、中等度から重度の片頭痛の発症後1～6時間以内に静脈内投与されました。治療を受けた患者480例（平均年齢44歳、女性84％）のうち、476例が試験を完了しました。

エプティネズマブ投与群とプラセボ投与群では、それぞれ統計学的に有意に早く頭痛の症状がなくなり（中央値 4時間 vs. 9時間、ハザード比 1.54、P<0.001）、最も煩わしい症状が認められなくなりました（中央値 2時間 vs. 3時間、ハザード比 1.75、P<0.001）。

点滴後2時間時点で、頭痛症状がなくなったのは、エプティネズマブ群で23.5%、プラセボ群で 12.0%でした。
☆群間差 11.6%、95%CI 4.78〜18.31%；オッズ比 2.27、95%CI 1.39〜3.72; P<0.001

最も煩わしい症状（吐き気、光線過敏、または騒音過敏）がなかったのは55.5%と35.8%でした。
☆群間差 19.6%、95%CI 10.87〜28.39%；オッズ比 2.25、95%CI 1.55〜3.25、P<0.001
この結果は、点滴後4時間経過しても統計的に有意でした。

24時間以内にレスキュー薬を使用した患者は、プラセボ群に比べて統計的に有意に少なくなりました。
☆エプティネズマブ群 31.5% vs. 59.9%；群間差 -28.4%、95%CI -36.95 ～ -19.86%；オッズ比 0.31、95%CI 0.21〜0.45、P<0.001

治療上の緊急有害事象は、エプティネスマブ群 10.9%とプラセボ群 10.3%に発生し、最も多かったのは過敏症でした（エプティネスマブ群 2.1%、プラセボ群 0%）。治療上の緊急性のある重篤な有害事象は発生しませんでした。

エプティネズマブは、すでに米国などで承認されています。以前に行われたPROMISE-2試験では、最大12週間とやや短期的な結果ではありますが、片頭痛に対するエプティネズマズ予防的投与の効果が示されました。

さて、本試験結果によれば、片頭痛症状の発症1〜6時間以内のエプティネズマブ静脈内投与により、プラセボと比較して、頭痛がなくなるまでの時間と、最も煩わしい症状（吐き気、光線過敏、または騒音過敏）がなくなるまでの時間の有意な短縮が認められました。予防的・治療的投与の効果が示されましたが、群間差とコストでどの程度バランスを取るのかが重要になると考えられます。また既存の鎮痛薬との比較は行われていませんので、今後のエビデンス集積が待たれます。

✅まとめ✅ 中等度から重度の片頭痛発作を経験した予防的片頭痛治療の対象患者において、エプティネスマブの静脈内投与は、プラセボと比較して、頭痛および症状の消失までの時間を短縮した。

根拠となった試験の抄録

試験の重要性：抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド抗体であるエプティネズマブの点滴静注は、成人の片頭痛予防で承認されている。投与後1日目に予防効果の発現が確立されている。

目的：片頭痛発作時に投与を開始した場合の有効性および有害事象を評価する。

試験デザイン、設定、参加者：2019年11月4日から2020年7月8日まで、米国・ジョージア州の47施設で実施された第3相多施設並行群二重盲検ランダム化プラセボ対照比較試験。
片頭痛の1年以上の既往歴があり、スクリーニング前の3ヵ月の間、4～15日/1ヵ月の片頭痛があった参加者（18～75歳）を対象に、中等度から重度の片頭痛の発作時に治療を行った。

介入：エプティネズマブ 100mg（n=238）またはプラセボ（n=242）を、対象となる中等度から重度の片頭痛の発症後1～6時間以内に静脈内投与した。

主要アウトカムと評価：有効性の主要評価項目は、頭痛がなくなるまでの時間と、最も煩わしい症状（吐き気、光線過敏、または騒音過敏）がなくなるまでの時間であった。
主要な副次評価項目は、投与開始後2時間での頭痛の消失と最も煩わしい症状の消失でした。その他の副次的評価項目は、4時間後の頭痛の痛みのなさと最も煩わしい症状のなさ、および24時間以内のレスキュー薬の使用でした。

結果：ランダムに割り付けられ、治療を受けた患者480例（平均年齢44歳、女性84％）のうち、476例が試験を完了した。エプティネズマブ投与群とプラセボ投与群では、それぞれ統計学的に有意に早く頭痛がなくなり（中央値 4時間 vs. 9時間、ハザード比 1.54、P<0.001）、最も気になる症状がなくなった（中央値 2時間 vs. 3時間、ハザード比 1.75、P<0.001）。
点滴後2時間の時点で、頭痛がなくなったのは、エプティネズマブ群で23.5%、プラセボ群で 12.0%であった（群間差 11.6%、95%CI 4.78〜18.31%；オッズ比 2.27、95%CI 1.39〜3.72; P<0.001）、最も気になる症状がなかったのは55.5%と35.8%（群間差 19.6%、95%CI 10.87〜28.39%；オッズ比 2.25、95%CI 1.55〜3.25、P<0.001）であった。この結果は、点滴後4時間経過しても統計的に有意であった。
24時間以内にレスキュー薬を使用した患者は、プラセボ群に比べて統計的に有意に少なかった（それぞれ 31.5% vs. 59.9%；群間差 -28.4%、95%CI -36.95 ～ -19.86%；オッズ比 0.31、95%CI 0.21〜0.45、P<0.001）。
治療上の緊急有害事象は、エプティネスマブ群 10.9%とプラセボ群 10.3%に発生し、最も多かったのは過敏症であった（エプティネスマブ群 2.1%、プラセボ群 0%）。
治療上の緊急性のある重篤な有害事象は発生しなかった。

結論および関連性：中等度から重度の片頭痛発作を経験した予防的片頭痛治療の対象患者において、エプティネスマブの静脈内投与は、プラセボと比較して、頭痛および症状の消失までの時間を短縮した。片頭痛発作中にエプティネスマブを投与することの可能性や、他の治療法との比較は今後の課題である。

試験登録臨床試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier NCT04152083

引用文献

Effects of Intravenous Eptinezumab vs Placebo on Headache Pain and Most Bothersome Symptom When Initiated During a Migraine Attack: A Randomized Clinical Trial
Paul K Winner et al. PMID: 34128999 PMCID: PMC8207242 (available on 2021-12-15) DOI: 10.1001/jama.2021.7665
JAMA. 2021 Jun 15;325(23):2348-2356. doi: 10.1001/jama.2021.7665.
ー続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34128999/

【慢性片頭痛に対するEptinezumabの有効性および安全性はどのくらいですか？（DB-RCT; PROMISE-2 trial; Neurology. 2020）】