COVID-19に対するトシリズマブの効果はどのくらいですか？ | 猫薬プロジェクト3rd〜ある薬剤師の備忘録〜

2021年6月24日 FDAがCOVID-19の治療薬としてトシリズマブを承認
COVID-19に対するトシリズマブの効果を検証した試験のまとめ
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✅まとめ✅ 2021年6月24日 FDAがCOVID-19の治療薬としてトシリズマブ（アクテムラ®️）を緊急使用許可とした
各臨床試験の結果
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2021年6月24日 FDAがCOVID-19の治療薬としてトシリズマブを承認

米国食品医薬品局（FDA）は、全身性コルチコステロイドの投与を受けている入院中の成人および小児（2歳以上）で、補助酸素、非侵襲的または侵襲的機械式人工呼吸、または体外式膜酸素供給（ECMO）を必要とする患者の治療を目的として、医薬品「アクテムラ®️」（トシリズマブ）の緊急使用許可（EUA）を発行しました。
※COVID-19外来患者への使用は認められていません。

このEUAの根拠となった臨床試験（RECOVERY、EMPACTA、COVACTA、REMDACTA）がいくつか発表されていますので、これらも含めて臨床試験およびメタ解析の結果をまとめてみました。

COVID-19に対するトシリズマブの効果を検証した試験のまとめ

COVID-19患者ではサイトカインストームが引き起こされることから、遺伝子組換えヒト化抗IL-6受容体モノクローナル抗体であるトシリズマブが、疾患の重症化を抑制したり、死亡リスクを低下させる可能性に期待が高まります。事実、臨床試験の結果、入院期間の短縮や死亡リスクの低下が示されました。

しかし、試験によっては、トシリズマブの有効性が示されていません。これは、疾患の重症度によるところが大きいと考えられます。そのためFDAは、「全身性コルチコステロイドの投与を受けている入院中の成人および小児（2歳以上）で、補助酸素、非侵襲的または侵襲的機械式人工呼吸、または体外式膜酸素供給（ECMO）を必要とする患者」と、治療の対象となる患者を限定しています。

日本人を対象とした試験結果の公表が待たれるところではありますが、トシリズマブを使用する対象患者を選定する上で参考となるのではないでしょうか。

✅まとめ✅ 2021年6月24日 FDAがCOVID-19の治療薬としてトシリズマブ（アクテムラ®️）を緊急使用許可とした

各臨床試験の結果

CORIMUNO-19試験（Open-RCT）：PMID: 33080017

Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial
Olivier Hermine et al. PMID: PMCID: PMC7577198 (available on 2021-10-20) DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.6820
JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181(1):32-40. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6820.

対象：COVID-19を発症し、3L/min以上の酸素を必要とするが人工呼吸や集中治療室への入院を伴わない中等度または重度の肺炎を発症した患者

患者背景：患者130例のうち、女性は42例（32％）で、年齢中央値（四分位範囲）は64（57.1～74.3）歳であった。試験期間中、抗ウイルス剤、グルココルチコイド、予防・治療用の抗凝固剤が、トシリズマブ群ではそれぞれ7例（11％）、21例（33％）、59例（94％）、標準治療群ではそれぞれ16例（24％）、41例（61％）、61例（91％）に投与された。免疫調整剤の追加投与は、トシリズマブ群で1例（インターロイキン-1（IL-1）受容体拮抗薬 anakinra）、標準治療群で4例（anakinra 3例、エクリズマブ 1例）であった。

主要評価項目：4日目にWHO-CPS（世界保健機関10段階臨床進行度評価）のスコアが5より高く、14日目に人工呼吸（非侵襲的人工呼吸を含む）を必要としない生存率

結果：患者131例のうち、64例がトシリズマブ群（8mg/kg、静脈内投与）、67例が標準治療群にランダムに割り付けられた。トシリズマブ群の1例は同意を撤回したため、解析には含まれなかった。
トシリズマブ群では、4日目にWHO-CPSスコアが5を超えた患者が12例であったのに対し、標準治療群では19例であった（事後的な絶対リスク差[ARD]：中央値 -9.0％、90％信頼区間[CrI] -21.0～3.1）。ARDがマイナスとなる事後的な確率は89.0％で、事前に設定した95％の有効性の閾値を達成できなかった。
14日目に非侵襲的人工呼吸または機械的人工呼吸が必要となった患者、または死亡した患者の数は、トシリズマブ群が標準治療群よりも12％（95％CI -28％～4％）少なく（24％ vs. 36％、事後ハザード比（HR）中央値 0.58、90％CrI 0.33～1.00）、HRが1未満となる事後確率は95.0％となり、事前に設定した有効性の閾値を達成した。機械的人工呼吸または死亡のHRは0.58（90％CrI 0.30～1.09）であった。
28日目の時点で、トシリズマブ群では7例、標準治療群では8例が死亡した（調整後HR 0.92、95％CI 0.33～2.53）。
重篤な有害事象は、トシリズマブ群では20例（32％）、標準治療群では29例（43％）に発生した（P=0.21）。

EMPACTA試験（DB-RCT）：PMID: 33332779

Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia
Carlos Salama et al. PMID: 33332779 PMCID: PMC7781101 DOI: 10.1056/NEJMoa2030340
N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):20-30. doi: 10.1056/NEJMoa2030340. Epub 2020 Dec 17.

対象：COVI-19 肺炎で入院し、人工呼吸を行っていない患者

患者背景：ベースラインの人口統計学的特性および疾患特性は、両群で概ねバランスが取れていました。トシリズマブ群とプラセボ群では、それぞれ60.2％と57.0％の患者が男性であり、平均年齢（±SD）はそれぞれ56.0±14.3歳と55.6±14.9歳であった。トシリズマブ群とプラセボ群では、それぞれ143例（57.4％）と68例（53.1％）がヒスパニック系またはラテン系、35例（14.1％）と21例（16.4％）が黒人、33例（13.3％）と15例（11.7％）がアメリカインディアンまたはアラスカ原住民であった。試験前7日間または試験中に、トシリズマブ群200例（80.3％）とプラセボ群112例（87.5％）に全身性グルココルチコイドを投与され、それぞれ196例（78.7％）と101例（78.9％）が抗ウイルス剤を投与され、55.4％と67.2％の患者がデキサメタゾンを投与され、52.6％と58.6％の患者がレムデシビルを投与された。

主要評価項目：28 日目までの機械的換気または死亡

結果：ランダム化された患者数は389例で、修正intention-to-treat集団には、トシリズマブ群（8mg/kg、静脈内投与）249例、プラセボ群128例が含まれた。
28日目までに機械的換気を受けた患者または死亡した患者の累積割合は、トシリズマブ群で 12.0%（95%信頼区間［CI］ 8.5～16.9）、プラセボ群で 19.3%（95%CI 13.3～27.4）であった。
☆機械的換気または死亡のハザード比 0.56、95%CI 0.33～0.97；log-rank 検定による P=0.04
Time-to-event解析で評価された臨床的失敗は、プラセボよりもトシリズマブに有利であった。
☆ハザード比 0.55、95％CI 0.33～0.93
28日目までに何らかの原因で死亡したのは、トシリズマブ群では10.4%、プラセボ群では8.6%であった。
☆加重差 2.0%、95%CI -5.2～7.8
安全性集団について、重篤な有害事象はトシリズマブ群で250例中38例（15.2%）、プラセボ群で127例中25例（19.7%）に発生した。

RCT-TCZ-COVID-19（Open-RCT）：PMID: 33080005

Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial
Carlo Salvarani et al. PMID: 33080005 PMCID: PMC7577199 (available on 2021-10-20) DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.6615
JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181(1):24-31. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6615.

患者背景：本解析では、COVID-19肺炎の患者126例を対象とした。患者の大部分は男性で（61.1％）、年齢の中央値（範囲）は60.0（53.0～72.0）歳、Pao2/Fio2比が200～300mmHgだった。

主要評価項目：侵襲的人工呼吸を伴う集中治療室への入室、全死因による死亡、またはPao2/Fio2比が150mmHg未満となることで記録される臨床的悪化のうち、いずれか早い方と定義した。

結果：合計126例の患者がランダムに割り付けられた（60例がトシリズマブ群、66例が対照群）。年齢の中央値（四分位範囲）は60.0（53.0～72.0）歳で、患者の大半は男性であった（126例中77例、61.1％）。患者3例が試験から離脱したため、意図的治療分析に使用できる患者は123例となった。
トシリズマブ群では60例中17例（28.3％）、標準治療群では63例中17例（27.0％）の患者が、ランダム化後14日以内に臨床的悪化を示した（率比 1.05、95％CI 0.59〜1.86）。トシリズマブ群では2例、対照群では1例がランダム化から30日以内に死亡し、両群でそれぞれ6例と5例が挿管された。試験は無益性を理由とした中間解析の後、早々に中断された。

COVACTA試験（DB-RCT）：PMID: 33631066

Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia
Ivan O Rosas et al. PMID: 33631066 PMCID: PMC7953459 DOI: 10.1056/NEJMoa2028700
N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1503-1516. doi: 10.1056/NEJMoa2028700. Epub 2021 Feb 25.

患者背景：重症のCOVID-19肺炎で入院した患者を、トシリズマブ（8mg/kg用量）またはプラセボの単回静脈内投与を2：1の割合でランダムに割り付けた。参加者の約4分の1が、初回投与から8～24時間後にトシリズマブまたはプラセボの2回目の投与を受けた。
各群の患者の約70％は男性であり、トシリズマブ群では176例（59.9％）が白人、40例（13.6％）が黒人であったのに対し、プラセボ群ではそれぞれ76例（52.8％）、26例（18.1％）であった。平均年齢（±SD）は、トシリズマブ群が60.9±14.6歳、プラセボ群が60.6±13.7歳であった。Ordinal scale for clinical statusについて、2がトシリズマブ群で3.1%（プラセボ群で4.2%）、3が26.5%（30.6%）、4が32%（27.1%）、5が15.3%（10.4%）、6が23.1%（27.8%）だった。

主要評価項目：28日目の臨床状態。Ordinal scale ranging 1（退院または退院可能）から7（死亡）で評価し、修正intention-to-treat集団とした。

結果：ランダム化を受けた452例のうち、438例（トシリズマブ群294例、プラセボ群144例）が主要解析および副次解析の対象となった。28日目の臨床状態の順序尺度の中央値は、トシリズマブ群が1.0（95％信頼区間［CI］ 1.0～1.0）、プラセボ群が2.0（補助酸素なしの非ICU入院）（95％CI 1.0～4.0）であった。
☆群間差 -1.0、95％CI -2.5～0；van Elteren検定によるP＝0.31
安全性集団では、重篤な有害事象は、トシリズマブ群では295例中103例（34.9％）、プラセボ群では143例中55例（38.5％）に発生した。
28日目の死亡率は、トシリズマブ群で19.7％、プラセボ群で19.4％であった。
☆加重差 0.3％ポイント、95％CI -7.6～8.2、名目上のP＝0.94

REMDACTA試験（DB-RCT）：論文化されていない試験 NCT04409262

A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Remdesivir Plus Tocilizumab Compared With Remdesivir Plus Placebo in Hospitalized Participants With Severe COVID-19 Pneumonia (REMDACTA)

患者背景：標準的な医療措置を受けている重症COVID-19肺炎による入院患者

主要評価項目：28日時点の退院までの期間

結果：入院中のCOVID-19による重症肺炎患者649例を対象に、アクテムラとレムデシビルの併用投与（430例）またはプラセボとレムデシビルの併用投与（210例）にランダムに割り付けられた。退院までの期間および28日後の退院準備完了までの期間については、治療群間で統計的に有意な差は認められなかった。

RECOVERY（Open-RCT）：PMID: 33933206

Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial
RECOVERY Collaborative Group. PMID: 33933206 PMCID: PMC8084355 DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00676-0
Lancet. 2021 May 1;397(10285):1637-1645. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00676-0.

患者背景：英国でCOVID-19で入院した患者を対象に、いくつかの可能な治療法を評価した。本試験では、低酸素状態（空気中の酸素飽和度が92％未満、または酸素療法が必要）で、全身性炎症の証拠（C反応性タンパク質が75mg/L以上）が認められた患者を対象に、通常の標準治療のみと通常の標準治療に加えてトシリズマブを400mg～800mg（体重に応じて）静脈内投与する治療法に、1対1の割合でランダムに割り付けられた。
2020年4月23日から2021年1月24日の間に、RECOVERY試験に登録された成人患者21,550例のうち4,116例がトシリズマブの評価対象となり、そのうち3,385例（82％）は全身性コルチコステロイドを投与されていた。

主要評価項目：28日後の死亡率

結果：全体では、トシリズマブに割り振られた患者2,022例のうち621例（31％）、通常ケアに割り振られた患者2,094例のうち729例（35％）が28日以内に死亡した。
☆率比 0.85、95％CI 0.76〜0.94、p=0.0028
全身性コルチコステロイドの投与を受けている患者を含む、事前に規定されたすべてのサブグループの患者で一貫した結果が得られた。トシリズマブ投与群では、28日以内の退院率が高かった。
☆57％ vs. 50％；率比 1.22、1.12〜1.33、p<0.0001
ベースラインで侵襲的機械的人工呼吸を受けていない患者のうち、トシリズマブを割り付けられた患者は、侵襲的機械的人工呼吸または死亡の複合エンドポイントに到達する可能性が低かった。
☆35% vs. 42%；リスク比 0.84、95%CI 0.77〜0.92；p<0.0001）。

COVID-19に対するトシリズマブ（メタ解析）：PMID: 34001244

Tocilizumab treatment for COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis
Qiu Wei et al. PMID: 34001244 PMCID: PMC8128625 DOI: 10.1186/s40249-021-00857-w
Infect Dis Poverty. 2021 May 18;10(1):71. doi: 10.1186/s40249-021-00857-w.

対象となった研究数（患者数）：25報（10,201例）

主要評価項目：全死亡または人工呼吸の必要性

結果：COVID-19患者に対するトシリズマブの効果を報告した論文を主要データベースで検索した。合計25件の論文をRevman 5.3で解析し、メタ解析にはRを用いた。
標準治療群と比較して、トシリズマブ治療群で有意に良好な臨床転帰が認められた。
☆オッズ比（OR）0.70、95％信頼区間（CI） 0.54〜0.90、P＝0.007
機械的な換気が必要なCOVID-19患者では、トシリズマブ投与が予後良好との強い相関を示した。
☆OR 0.59、95％CI 0.37〜0.93、P＝0.02
層別解析では、65歳未満の患者（OR＝0.68、95％CI 0.60〜0.77、P＜0.00001）およびICU患者（OR 0.62、95％CI 0.55〜0.70、P＜0.00001）において、全死亡率の低下とトシリズマブ投与が相関していた。
ハザード比のプール推定値では、COVID-19患者（HR 0.45、95％CI 0.24〜0.84、P=0.01）、特に重症の症例（HR 0.58、95％CI 0.49〜0.68、P<0.00001）では、トシリズマブ投与が全生存率の向上を予測することが示された。