Effect of Stress Ulcer Prophylaxis With Proton Pump Inhibitors vs Histamine-2 Receptor Blockers on In-Hospital Mortality Among ICU Patients Receiving Invasive Mechanical Ventilation: The PEPTIC Randomized Clinical Trial.
JAMA. 2020 Jan 17.
doi: 10.1001/jama.2019.22190.
TRIAL REGISTRATION: anzctr.org.au Identifier: ACTRN12616000481471.
PMID: 31950977
PMCID: PMC7029750
試験の重要性
プロトンポンプ阻害薬（PPI）またはヒスタミン-2受容体拮抗薬（H2RB）は、集中治療室（ICU）でストレス性潰瘍の予防薬として患者に処方されることが多い。これらの薬剤の死亡率に対する比較効果は不明である。
目的
ストレス性潰瘍予防薬としてPPIとH2RBを用いた院内死亡率を比較する。
試験デザイン、設定、参加者
2016年8月から2019年1月までの間に5カ国のICU50施設で実施されたクラスタークロスオーバーランダム化臨床試験。
ICU入院後24時間以内に侵襲的機械換気を必要とした患者を90日間病院で追跡調査した。
介入
2つのストレス性潰瘍予防戦略を比較した（PPIによる優先的使用 vs. H2RBによる優先的使用）。
各ICUはそれぞれの介入を6ヶ月間毎に使用した；
1. ICU25施設：PPIを使用した後にH2RBを使用する順番にランダムに割り付けられた
2. 残りのICU25施設：H2RBを使用した後にPPIを使用する順番にランダム割り付けされた
PPI群：13,436人
H2RB群：13,392人
主要アウトカムと測定方法
主要アウトカムは、指標入院中の90日以内の全死亡率であった。
副次アウトカムは、臨床的に重要な上部消化管出血、Clostridioides difficile感染、ICUおよび病院滞在期間であった。
結果
・ランダム化された患者 26,982 例のうち、154 例が試験から脱落し、26,828 例が解析された（平均年齢 58 [SD 17.0] 歳；女性9,691 例 [36.1%] ）。
・死亡率解析に含まれた患者は26,771人（99.2％）であった；PPI群の患者13,415人中2,459人（18.3％）が90日目までに病院で死亡し、H2RB群の患者13,356人中2,333人（17.5％）が90日目までに死亡した。
★リスク比 =1.05［95％CI 1.00～1.10］；絶対リスク差 =0.93％［95％CI -0.01～1.88］、P＝0.054
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・ICU部位別にPPIへランダムに割り付けられた患者の推定4.1％が実際にH2RBを投与され、H2RB群の推定20.1％が実際にPPIを投与された。
・臨床的に重要な上部消化管出血はPPI群1.3％、H2RB群1.8％で発生した。
★リスク比 =0.73［95％CI 0.57～0.92］；絶対リスク差 = -0.51％ポイント［95％CI -0.90～ -0.12％］；P =0.009
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・Clostridioides difficile 感染率、ICU および入院期間は治療群によって有意差はなかった。有害事象（アレルギー反応）は、PPI群の患者1人に1件報告された。
結論と関連性
機械換気を必要とするICU患者において、プロトンポンプ阻害薬とヒスタミン-2受容体拮抗薬を併用したストレス性潰瘍予防戦略では、病院での死亡率はそれぞれ18.3％と17.5％であったが、この差は有意水準には達していなかった。しかし、研究の解釈は、割り付けられた薬剤の使用におけるクロスオーバーによって制限されている可能性がある。
コメント
アブストのみ。
PPIとH2R拮抗薬を比較した試験。結果としては、1次アウトカムである90日以内の死亡に差は認められなかった。一方で、2次アウトカムである侵襲的機械換気を受けるICU患者におけるストレス性潰瘍に対し、あくまでも仮説生成ではありますが、PPIとH2R拮抗薬に差がないとするのは誤りであると考えます。
理由は明快で、クロスオーバー試験として遵守率が低い（低くなってしまった）ことが要因です。実際は、まずPPIで治療を受けた群でH2R拮抗薬を投与されたのは4.1%、H2R拮抗薬でまず治療された群でPPIを投与されたのは推定20.1％と、その差は歴然です。
さらに本文において、「プロトンポンプ阻害薬群では、推定82.5％がプロトンポンプ阻害薬、4.1％がヒスタミン-2受容体拮抗薬、1.9％がプロトンポンプ阻害薬とヒスタミン-2受容体拮抗薬の両方を投与され、11.5％がどちらも投与されていませんでした。 ヒスタミン-2受容体拮抗薬群では、推定63.6％がヒスタミン-2受容体拮抗薬、20.1％がプロトンポンプ阻害薬、5.1％がヒスタミン-2受容体拮抗薬とプロトンポンプ阻害薬の両方を投与され、11.2％がどちらも投与されていませんでした。各治療期間中の各ICUにおける各クラスのストレス性潰瘍予防薬（プロトンポンプ阻害薬またはヒスタミン-2受容体拮抗薬）の使用状況は、補足2のe図2およびe表7-56に示すとおりである。」と記載されています。
正直、本文を読んでもよく理解できませんでした。試験内容が理解できないというより、クロスオーバーデザインのプロトコルにこんなにも沿っていない試験を読んだことがなく、こんなにも堂々と結果を記載している（つまり、試験プロトコルと違うことしてますよと記載している）臨床試験を読んだことがありませんでした。しかも各薬剤を投与された患者率は推定値です。しっかりと把握できていない点が不可解だと感じていたらMethodに次のような記載がありました。
「この非盲検試験では、試験治療は非盲検で行われた。個々の患者にストレス性潰瘍予防薬を投与するかどうかは臨床家が決定した。臨床家がストレス性潰瘍予防薬を処方することを選択した場合、デフォルトではプロトンポンプ阻害薬またはヒスタミン2受容体拮抗薬のいずれかが処方されたが、ICUへのランダム割り付けにより、プロトンポンプ阻害薬またはヒスタミン2受容体拮抗薬のいずれかが処方された。しかし、ICUに割り付けられた治療法にかかわらず、治療する臨床医がそれが望ましいと考えれば、特定の患者にはプロトンポンプ阻害薬またはヒスタミン-2受容体拮抗薬のいずれかを使用することができた。」
「クロスオーバー期間中にICUに残った患者は、当初割り当てられた治療を継続して受けた。クロスオーバー期間の間にウォッシュアウトは発生しなかった。試験の治療期間は、死亡、ICU退院、臨床的に重要な上部消化管出血イベントの発生、またはストレス性潰瘍予防の必要性がなくなったと臨床医が判断するまでとした。上部消化管出血が発生した場合は、治療のランダム化の状態にかかわらず、標準的な治療法に従って、臨床医の裁量でプロトンポンプ阻害剤が投与された。」
明らかにアカン試験でしょ。オープンラベルだし。さらにアウトカムの設定と論文タイトルが一致していない。なんとも自由な大規模臨床試験。
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