Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older

N Engl J Med. 2016 Sep 15;375(11):1019-32. doi: 10.1056/NEJMoa1603800.

PMID: 27626517

抄録

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70歳以上の高齢者における帯状疱疹ワクチンの効果はどのくらいですか？（RCT; ZOE-50 and ZOE-70; NEJM 2016）

Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older Anthony L Cunningham et al. N Engl J Me...

試験概要

概要図

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PICOTSL

P：70歳以上の男女
I ：帯状疱疹ワクチン HZ/su（組換えVZV糖タンパク質Eを50μg+リポソームベースのAS01Bアジュバントシステムを含有）
C：プラセボ（0.9%生理食塩水 0.5mL）
O：ZOE-70 Primary Outcome：帯状疱疹の発症率
ZOE-50及びZOE-70 Pooled Analysis：帯状疱疹および帯状疱疹後神経痛の発症率。Secondary Outcome：50歳以上の参加者における帯状疱疹後神経痛に対するワクチンの有効性の評価、ワクチンの安全性および反応原性を評価
T：予防、前向き研究、平均追跡期間 3.7年、mITT
S：多施設共同（アジア、オーストラリア、ヨーロッパ、中南米、北米）、ZOE-50_274施設、ZOE-70_214施設
L：除外基準を参照。また試験実施施設のうち2施設が閉鎖されたため、該当施設のデータは除外された。mITT

選択基準

組入基準

ZOE-50

・初回接種時に50歳以上の男女。
・出産する可能性のない女性（卵管結紮術、子宮摘出術、卵巣摘出術、閉経後と定義）の被験者も本試験に登録される可能性があった。
・妊娠可能性のある女性は、ワクチン接種前30日間、十分な避妊を行っており、ワクチン接種当日の尿中妊娠検査で陰性であり、治療期間中およびワクチン接種終了後2ヶ月間、適切な避妊を継続することに同意している場合、本試験に登録することができた。

ZOE-70

・初回接種時の年齢が70歳以上の男女

除外基準

ZOE-50

・試験用ワクチンの初回投与に先立つ30日以内に試験用ワクチン以外の治験薬または非登録製品を使用したこと、または試験期間中に使用を予定していたこと。
・試験期間中に治験薬または非治験薬に曝露された、または曝露される予定のある他の臨床試験に同時参加していること。
・疾患または免疫抑制剤／細胞毒性治療に起因する免疫抑制剤または免疫不全状態が確認されているか、または疑われている場合。
・HZの既往歴。
・水痘またはHZのワクチン接種歴。
・ワクチンの成分によって悪化する可能性のあるアレルギー疾患や反応の既往歴。さらに、試験参加に関連する他の材料や機器に対するアレルギー反応も考慮された。
・研究者の見解では、研究の完了を妨げることが予想される重大な基礎疾患。
・試験ワクチンの初回投与に先立つ90日以内に免疫グロブリンや血液製剤を受け取った場合、または試験期間中に投与を予定していた場合。
・1回目もしくは2回目の試験ワクチン接種前30日以内、または試験ワクチン接種後30日以内に予定されているその他の予防接種の投与または投与予定。ただし、認可された非複製性ワクチンは、各接種の8日前まで、および／またはいずれかの試験ワクチンの接種後少なくとも14日以内に投与することができます。
・登録時の急性疾患および／または発熱。
・初回ワクチン接種前6ヶ月以内に免疫抑制剤や他の免疫修飾剤を慢性的に投与されていた場合。
・妊娠中または授乳中の女性。
・妊娠を計画している女性、または避妊を中止する予定の女性。

ZOE-70

・試験用ワクチンの初回投与に先立つ30日以内に、試験用ワクチン以外の治験薬または非登録製品を使用したこと、または試験期間中に使用を予定していたこと。
・試験期間中に治験薬または非治験薬に曝露された、または曝露される予定のある他の臨床試験に同時参加していること。
・疾患または免疫抑制剤／細胞毒性治療の結果として確認された、または疑われる免疫抑制剤または免疫不全状態 HZ の既往歴。
・水痘またはHZに対する過去のワクチン接種歴。
ワクチンの成分によって悪化する可能性のあるアレルギー疾患や反応の既往歴。さらに、試験参加に関連する他の材料や機器に対するアレルギー反応も考慮してください。
・試験ワクチンの初回投与に先立つ90日以内に免疫グロブリンおよび／または血液製剤を受領した場合、または試験期間中に投与を予定している場合。
・1回目もしくは2回目の試験ワクチン接種前30日以内、または試験ワクチン接種後30日以内に予定されている他の予防接種の投与または投与予定。ただし、認可された非複製性ワクチンは、各回接種の8日前まで、および／またはいずれかの試験ワクチン接種後少なくとも14日以内に投与することができます。
・登録時の急性疾患および／または発熱。
・初回ワクチン接種前6ヶ月以内に免疫抑制剤や他の免疫修飾剤を慢性的に投与していた場合。

批判的吟味

ランダム化されているか？　→⭕️

割付が隠蔽化されているか？　→⭕️ 中央割付であると判断

マスキング（ブラインド）されているか？　→⭕️（治験責任医師、参加者、および試験のエンドポイントを評価する責任者は、HZ/SUまたはプラセボが投与されたかどうかを知らなかった）

ベースラインに偏りはないか？　→⭕️（年齢、性別、人種、地域に差はない。免疫が抑制されているような患者は試験から除外されている）

ITT解析か？　→🔺（Per Protocol Set）

脱落は？　→試験からの除外以外は無し。結果に及ぼす影響については不明。

サンプルサイズは充分か？　→⭕️（ZOE-70試験では、70～79歳（予想中央値222例）及び80歳（予想中央値87例）の両年齢層において、少なくとも278例（予想中央値310例）のHZが確認された後に、最終的なHZ有効性解析を実施する予定だった。HZの場合のこの数は年齢の 70年の参加者の少なくとも 10% がHZ VEを示すために〜99%のパワーを提供するように計画された。またZOE-50試験では、50歳のPHN症例数は約47例であり、そのうち70歳のPHN症例数は少なくとも3 例であると推定された。70 歳のPHN全体のVEが少なくとも0%であることを示す90%のパワーを提供するために、PHN症例数は35例と計画された。

結果は？

Primary Outcome

ZOE-70 Primary Outcome

・ZOE-70総ワクチン接種者集団では、帯状疱疹が疑われる症例が432例報告され、そのうち270例が帯状疱疹であることが確認された。確認された270例のうち、修正ワクチン接種コホートで発生したのは246例であり、平均追跡期間3.7年後にHZ/SU接種者で23例、プラセボ接種者で223例であった。

・1,000人・年当たりの帯状疱疹発症率はHZ/su群で0.9、プラセボ群で9.2であり、ワクチン全体の有効率は89.8％（95％信頼区間[CI] 84.2～93.7；P＜0.001）であった。

・ワクチンの有効性は両年齢群間で有意差は認められなかった（70～79歳で90.0％、80歳以上で89.1％）。

時間経過解析では、帯状疱疹の累積発生率は、修正群とワクチン全接種群の両方のコホートにおいて、HZ/SU群の方がプラセボ群よりも低かった。

ZOE-50及びZOE-70 Pooled Analysis

・ZOE-70およびZOE-50の70歳以上の参加者を対象としたプール解析では、HZ/SUを受けた参加者では合計25例の帯状疱疹の確定症例が発生したのに対し、プラセボを受けた参加者では284例であり、その結果、帯状疱疹に対するワクチンの有効率は91.3％（95％CI、86.8～94.5％）であった。

・ワクチン有効率は両年齢群間で有意差はなく（70～79歳で91.3％、80歳以上で91.4％）、ワクチン接種者全体でも同様であった。

・帯状疱疹の累積発生率は、HZ/SU群の方がプラセボ群よりも低かった。ワクチンの有効率は1年目97.6％、2年目92.0％、3年目84.7％、2回目の接種後4年目87.9％であった。