どの降圧薬が副作用で中止されにくい？

― 159,362人・716試験のネットワークメタ解析（JAMA. 2026）

降圧薬で中止されにくい薬剤クラス・併用療法は？

高血圧治療では「どの薬が最も血圧を下げるか」だけでなく、患者さんが副作用なく治療を続けられるかも重要です。

ACE阻害薬では咳、Ca拮抗薬では浮腫、利尿薬では電解質異常など、降圧薬にはそれぞれ特徴的な有害事象があります。

では実際のランダム化比較試験（RCT）をまとめると、どの降圧薬・組み合わせが有害事象による治療中止につながりやすいのでしょうか？

2026年にJAMAに掲載された本研究では、主要5クラスの降圧薬について、単剤療法だけでなく併用療法まで含めたネットワークメタ解析（network meta-analysis：NMA）が行われました。

その結果はなかなか興味深く「併用療法だから副作用で中止しやすい」とは限らないことが示唆されました。

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臨床疑問

高血圧患者において、主要な降圧薬5クラスおよびその併用療法では、有害事象による治療中止リスクに違いがあるか？

また、単剤療法よりも併用療法のほうが副作用で中止されやすいのか？

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研究の背景

高血圧は心血管疾患の重要な危険因子ですが、実臨床では充分な降圧治療が行われていない患者も少なくありません。

その一因として考えられるのが、降圧薬による有害事象です。めまい、浮腫、咳などが生じれば、治療継続が困難になる可能性があります。

一方で近年の高血圧治療では、1剤を高用量まで増量するより、作用機序の異なる薬剤を低用量で組み合わせる治療戦略も重視されています。

ここで生じる疑問が「薬を2種類に増やせば、副作用も増えるのでは？」という点です。ところが、副作用は必ずしも単純な「薬剤数」に比例するとは限りません。

そこで本研究では、主要な降圧薬の単剤療法および併用療法について、RCTを網羅的に収集し、有害事象による治療中止や代表的症状を比較しました。

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対象となった5種類の降圧薬

研究対象となったのは以下の5クラスです。

• ACE阻害薬（ACE inhibitors：ACEI）
• アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）
• β遮断薬
• Ca拮抗薬（CCB）
• サイアザイド系・サイアザイド類似利尿薬

これらの単剤および併用療法が比較されています。

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PICO

項目	内容
P（患者）	降圧薬を評価した二重盲検RCTの参加者
I（介入）	ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、CCB、サイアザイド系/類似利尿薬、またはその併用療法
C（比較）	プラセボまたは他の降圧薬・併用療法
O（主要評価項目）	有害事象によるランダム化治療の中止
副次評価項目	頭痛、めまい、浮腫、咳
追跡期間	4～26週間

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研究デザイン

本研究は、二重盲検RCTを対象としたシステマティックレビュー＋ネットワークメタ解析です。

検索データベースは、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、Epistemonikosで、データベース開設時から2024年12月31日まで検索されました。

データ抽出は2人の独立したreviewerによって実施されました。

解析にはfixed-effect network meta-analysisが使用され、治療効果は主として、

オッズ比（OR）＋95%信用区間（credible interval：CrI）として評価されています。

頻度論的な95%信頼区間（CI）ではなく、ベイズ統計に基づく95%CrIである点には注意が必要です。

治療ランキングにはSUCRA（surface under the cumulative ranking curve）も使用されました。

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研究対象

最終的に、716試験、159,362人が解析対象となりました。

項目	結果
試験数	716試験
参加者	159,362人
平均年齢	54.6歳
女性	44%
ベースライン平均血圧	158/100 mmHg
平均追跡期間	8.6週間

非常に大規模な解析ですが、平均追跡期間がわずか8.6週間であることは、この研究を解釈するうえで極めて重要です。

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試験結果から明らかになったことは？

主要評価項目：有害事象による治療中止

主要評価項目は「有害事象を理由としたランダム化治療の中止」です。

プラセボと比較して統計学的に治療中止が増加したのは、抄録で報告された範囲では以下の3レジメンでした。

治療	OR（95%CrI）	絶対リスク差（95%CrI）	解釈
CCB単剤	1.43（1.23–1.67）	+1.2%（+0.6～+2.0）	中止増加
ACE阻害薬＋CCB	1.46（1.13–1.87）	+1.1%（+0.2～+2.4）	中止増加
β遮断薬＋サイアザイド系利尿薬	1.58（1.04–2.47）	+1.7%（+0.1～+4.3）	中止増加

相対指標だけを見るとOR 1.4～1.6程度ですが、絶対リスク差で見ると、約1～2 percentage pointsの増加でした。

したがって、「副作用で大幅に中止が増える」というより、短期間では絶対的な差は比較的小さいことも押さえておく必要があります。

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ARBではむしろプラセボより中止が少なかった

興味深い結果がARBです。

ARBを含むすべてのレジメンで、有害事象による治療中止は数値上プラセボより少なく、そのうち統計学的に差が認められたのが、ARB単剤、ARB＋CCBでした。

ARB単剤

オッズ比（OR） 0.73、95%CrI 0.61–0.86

絶対リスク差（RD）は、−0.8%（95%CrI −1.3 ～ −0.4%）でした。

ARB＋CCB

さらにARB＋CCBでは、

OR 0.61、95%CrI 0.47–0.79

RD −1.2%、95%CrI −1.8 ～ −0.6%でした。

つまり、プラセボと比較して有害事象による治療中止がむしろ少ないという結果です。

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「プラセボより副作用が少ない」とはどういうこと？

ここは、この研究で最も面白い一方、最も誤解しやすいところです。

薬を飲んでいるのに「有害事象による中止がプラセボより少ない」というのは、一見すると不思議です。

しかし、高血圧そのものに伴う症状や、治療前から存在する非特異的症状が、降圧によって改善する可能性があります。

実際、本研究では一部のレジメンでプラセボよりも有害事象による中止が少なく、著者らはこれについてnet symptomatic improvement（全体としての症状改善）を示唆する可能性を指摘しています。

ただし重要なのは「プラセボより中止が少ない」＝「その薬には副作用がない」ではないということです。

主要評価項目は個々の副作用発現率そのものではなく、あくまで有害事象を理由とした治療中止です。

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併用療法は単剤療法より副作用が多い？

この研究の重要なメッセージのひとつです。

一般的には「薬剤数が増える → 有害事象が増える → 中止しやすくなる」と考えたくなります。

しかし、本研究では必ずしもそうではありませんでした。

ネットワークメタ解析では、治療中止について5種類の併用療法と2種類の単剤療法がプラセボより高いSUCRA値を示しました。

著者らは、いくつかの併用療法は単剤療法よりも良好な忍容性を示したと結論しています。

したがって「2剤併用だから単剤より副作用が多い」と単純化するのは適切ではなさそうです。

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個別症状① めまい

一方で、非常に重要な結果があります。

すべての降圧レジメンで、プラセボと比較してめまいが有意に増加しました。これは降圧薬の薬理作用を考えても理解しやすい結果です。

ただし、ここから「めまいが増えるから降圧薬は危険」と結論することもできません。「めまいの発生」と「治療中止」は別のアウトカムであり、一部レジメンではめまいが増えても、総合的な有害事象による中止はプラセボより少なかったからです。

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個別症状② 頭痛

さらに興味深いのが頭痛です。

CCBを除くすべてのレジメンで、プラセボと比較して頭痛が有意に減少しました。つまり降圧薬による症状は「副作用が増える」という一方向だけではありません。

ある症状は増加する一方、別の症状は減少するということです。

この結果は、有害事象を評価するときに「薬を飲んだ後に生じた症状＝すべて薬の害」と単純化できないことを示しています。

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結果をまとめると

項目	主な結果
CCB単剤	有害事象による中止増加：OR 1.43（95%CrI 1.23–1.67）
ACE阻害薬＋CCB	中止増加：OR 1.46（1.13–1.87）
β遮断薬＋サイアザイド系	中止増加：OR 1.58（1.04–2.47）
ARB単剤	中止減少：OR 0.73（0.61–0.86）
ARB＋CCB	中止減少：OR 0.61（0.47–0.79）
めまい	全レジメンでプラセボより増加
頭痛	CCB以外の全レジメンでプラセボより減少
全体像	一部の併用療法は単剤療法より良好な忍容性を示した

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批判的吟味―研究の限界

① 最大の問題は追跡期間が短い

716試験、約16万人という非常に大規模な解析ですが、平均追跡期間は8.6週間しかありません。適格基準そのものも4～26週間です。したがって、本研究から評価できるのは基本的に降圧治療開始後の短期的な忍容性です。

数年間の高血圧治療における継続率や長期有害事象を直接示した研究ではありません。

したがって「ARBは長期的にも最も安全である」などと結論することはできません。

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② 「有害事象による中止」と「副作用発生率」は同じではない

主要評価項目は、discontinuation of randomized treatment due to an AE（有害事象による無作為化治療の中止）です。

これは実臨床上重要なアウトカムですが、薬剤によって発生したすべての有害事象を意味するわけではありません。

軽度の浮腫や咳が生じても服薬を継続した場合、主要評価項目にはなりません。逆に、有害事象として判断され治療を中止した症状が、本当に薬剤によって生じたものとは限りません。

したがって「中止が少ない薬＝副作用そのものが少ない薬」と読み替えるのは危険です。

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③ ネットワークメタ解析特有の仮定が必要

通常のメタ解析とは異なり、NMAでは直接比較されていない治療同士もネットワークを介して間接比較できます。

これは大きな利点ですが、transitivity（推移性）などの重要な仮定が成立している必要があります。

例えば、A薬 vs プラセボ、B薬 vs プラセボという別々の試験からA薬とB薬を比較する場合、それぞれの試験集団や条件が比較可能であることが前提になります。

患者背景、薬剤用量、試験年代、ベースライン血圧などが大きく異なれば、間接比較の妥当性が低下する可能性があります。

著者自身も、結果はNMAの仮定に依存すると注意しています。

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④ trial-level dataである

本研究は個々の患者データを統合したindividual participant data meta-analysisではなく、trial-level resultsに基づく解析です。

そのため「高齢者ならどの薬が中止されにくいか」、「女性ではどうか」、「腎機能低下患者ではどうか」といった患者レベルの特徴による効果修飾を、この結果から直接判断することはできません。

著者も、individual patients（個々の患者）にはそのまま当てはまらない可能性があると明記しています。

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⑤ 薬剤クラス単位の解析である

解析は基本的に薬剤クラス単位です。例えば「ARB」といっても、実臨床ではロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンなど複数の薬剤が存在し、用量も異なります。

したがって、「ARBというクラスの結果」から「特定のARB製剤の忍容性」まで断定することはできません。

同じことはCCB、β遮断薬、利尿薬などにも当てはまります。

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⑥ fixed-effect model（固定効果モデル）である

本研究ではfixed-effect NMAが使用されています。固定効果モデルとは、研究間の真の効果に差がないと仮定するため、信頼区間が狭くなりやすく、小さな効果でも統計的有意になりやすい特徴があります。

しかし、本研究のように、716試験という多数のRCTを統合している以上、試験間には患者背景、用量、治療期間などの臨床的異質性が存在する可能性があります。

そのため、安全性を評価する上では、より有意な結果が出にくいランダム効果モデルを適用した方が良いかもしれません。

一方で、試験数が多い、つまり誤差分散を統計誤差と系統誤差に安定して振り分けることができるとすると、固定効果モデルの方が、より堅牢な結果がえられるとも言えます。

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⑦ SUCRAランキングの読み過ぎに注意

SUCRAは各治療がネットワーク内でどの程度上位に位置する可能性があるかを要約する指標です。しかし、SUCRAが高い＝臨床的に最良の治療とは限りません。

推定値の不確実性、絶対リスク差、降圧効果、心血管イベント抑制効果、患者背景、併存疾患などを無視してランキングだけで処方を決めるべきではありません。

特に今回の研究は忍容性を評価したものであり、降圧薬を選択する際に必要な有効性と長期的な心血管アウトカムを包括的に順位付けしたものではありません。

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「ARB＋CCBが一番いい」と考えてよいのか？

ここは慎重に判断する必要があります。

ARB＋CCBでは有害事象による中止がプラセボより少なく、OR 0.61（95%CrI 0.47–0.79）、
RD −1.2%（95%CrI −1.8～−0.6%）という結果でした。これはARB＋CCBの短期的忍容性について好ましい結果です。

しかし、この研究だけから「高血圧患者にはARB＋CCBを第一選択にすべき」とは言えません。

なぜなら降圧薬の選択には、降圧効果、年齢、CKD、心不全、冠動脈疾患、糖尿病、電解質、起立性低血圧、併用薬、長期的心血管アウトカムなども考慮する必要があるからです。

今回評価されたのは、あくまで短期間の有害事象による治療中止を中心とした忍容性です。

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この研究から薬剤師が考えたいこと

この研究は「薬剤数が多いほど副作用も多い」という直感に一石を投じる結果です。

特に興味深いのは、全レジメンでめまいは増加したにもかかわらず、一部の治療では有害事象による中止がプラセボより少なかったという点です。

患者さんから「血圧の薬を2種類も飲んだら副作用が増えませんか？」と質問されたとき、「薬が増えるから必ず副作用で続けにくくなる、という単純な関係ではないようです」と説明する根拠のひとつにはなりそうです。

一方で、めまいについては全レジメンで増加しているため、とくに高齢者や転倒リスクの高い患者では、集団平均として忍容性が良いという結果だけで安心するのではなく、個別に症状を確認する必要があります。

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まとめ

本研究は、主要5クラスの降圧薬とその併用療法について、716件の二重盲検RCT、159,362人を統合した大規模ネットワークメタ解析です。

主要評価項目である有害事象による治療中止は、プラセボと比較して、CCB：OR 1.43、ACE阻害薬＋CCB：OR 1.46、β遮断薬＋サイアザイド系：OR 1.58と増加しました。

一方、ARB：OR 0.73、ARB＋CCB：OR 0.61ではプラセボより中止が少ないという結果でした。

また、すべてのレジメンでめまいは増加した一方、CCB以外では頭痛が減少しました。

したがって本研究は「降圧薬の忍容性は薬剤クラス・組み合わせによって異なり、併用療法だから単剤療法より必ず副作用で中止されやすいわけではない」ことを示唆しています。

ただし、平均追跡期間は8.6週間にすぎません。

さらに、試験レベルデータを用いたネットワークメタ解析であり、推移性などNMA特有の仮定にも依存します。

したがって、「ARBは最も安全」、「ARB＋CCBが最適な降圧治療」とまで一般化することはできません。

より正確には「短期間の二重盲検RCTを統合すると、有害事象による治療中止には薬剤クラス・レジメン間で差がみられ、ARBを含む一部の治療ではプラセボより中止が少なかった。一方、すべての降圧レジメンでめまいは増加しており、個々の患者への適用には注意が必要である」というのが、この研究から得られる最も堅実なメッセージでしょう。

再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

試験の重要性： 血圧降下薬による副作用は、治療不足や全体的な血圧コントロール率の低下に大きく寄与している。

目的： 短期臨床試験における、主要な5つのクラスの降圧薬およびその併用薬の副作用と投与中止について検討する。

データソースと研究の選択： ランダム化臨床試験については、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、およびEpistemonikosを、開始日から2024年12月31日まで検索し、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（CCB）、チアジド系利尿薬およびチアジド様利尿薬、またはそれらの併用に関する二重盲検ランダム化臨床試験（追跡期間が4～26週間）を対象とした。

データ抽出と統合： データ抽出は2名の独立したレビュー担当者によって実施されました。統合は、薬剤クラスごとに固定効果ネットワークメタアナリシスを用いて行われ、オッズ比（OR）と95%信頼区間（CrI）、および累積順位曲線下面積を用いて要約されました。最終的な統計解析は2026年4月に実施されました。

主な評価項目と測定項目： 有害事象（AE）による治療中止。これは、AEが原因でランダム化された治療を中止した場合と定義される。副次的評価項目には、頭痛、めまい、浮腫、咳が含まれる。

結果： 合計716件の試験が対象となり、平均（標準偏差）追跡期間は8.6（5）週間、参加者数は159,362名（平均［標準偏差］年齢54.6［7］歳、女性44％、平均ベースライン血圧158/100 mmHg）でした。プラセボと比較して、有害事象による治療中止は、CCB（OR、1.43 [95% CrI、1.23-1.67]、リスク差[RD]、1.2% [95% CrI、0.6%-2.0%]）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬とCCBの併用（OR、1.46 [95% CrI、1.13-1.87]、RD、1.1% [95% CrI、0.2%-2.4%]）、およびβ遮断薬とチアジド系利尿薬の併用（OR、1.58 [95% CrI、1.04-2.47]、RD、1.7% [95% CrI、0.1%-4.3%]）で有意に増加した。すべてのARB含有レジメンは、プラセボと比較して有害事象による治療中止が少なく、これらの差はARB単剤療法（OR、0.73 [95% CrI、0.61-0.86]、RD、-0.8% [95% CrI、-1.3%～-0.4%]）およびARBとCCBの併用（OR、0.61 [95% CrI、0.47-0.79]、RD、-1.2% [95% CrI、-1.8%～-0.6%]）で統計的に有意であった。ネットワークメタアナリシスでは、5つの併用療法と2つの単剤療法レジメンが、有害事象による治療中止に関してプラセボよりも累積順位曲線下面積値が高く、プラセボと比較して全体的な症状改善を示唆した。すべてのレジメンでめまいが有意に増加し、CCBを除くすべてのレジメンで頭痛がプラセボと比較して有意に減少した。

結論と意義： 短期無作為化臨床試験のメタアナリシスでは、降圧療法の中止につながる有害事象は薬剤の種類と投与方法によって異なり、いくつかの併用療法は単剤療法よりも忍容性が高いことが示されました。一部の投与方法ではプラセボよりも薬剤中止例が少なく、症状の改善が示唆されました。これらの知見は試験レベルの結果に基づいており、ネットワークメタアナリシスの前提条件に依存しているため、個々の患者には当てはまらない可能性があります。

引用文献

Adverse Effects and Treatment Discontinuation of Blood Pressure-Lowering Drugs and Combinations: A Network Meta-Analysis
Nelson Wang et al. PMID: 42207501 PMCID: PMC13220152 (available on 2026-11-28) DOI: 10.1001/jama.2026.6214
JAMA. 2026 Jun 23;335(24):2135-2145. doi: 10.1001/jama.2026.6214.
― 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42207501/