バラシクロビルはアルツハイマー病を改善するのか？（JAMA. 2025）

HSV陽性早期アルツハイマー病患者を対象としたRCTの結果と限界

◆はじめに

アルツハイマー病（Alzheimer disease：AD）の病因については、アミロイドβやタウ蛋白に加え、感染症仮説が近年注目されています。
特に単純ヘルペスウイルス（HSV-1/2）は、神経科学的研究、疫学研究、電子カルテ解析などから、ADとの関連が示唆されてきました。

こうした背景を踏まえ、抗ヘルペスウイルス薬であるバラシクロビルが、HSV血清陽性の早期AD患者に有効かどうかを検証した、前向きランダム化比較試験が報告されました。本記事では、その試験結果と限界を整理します。

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試験結果から明らかになったことは？

◆研究の概要

項目	内容
試験デザイン	多施設共同・ランダム化・二重盲検・プラセボ対照試験
実施施設	米国の記憶障害専門外来3施設
登録期間	2018年1月～2022年5月
追跡終了	2024年9月
対象患者	早期症候性ADまたはADバイオマーカー陽性MCI
HSV条件	HSV-1またはHSV-2の血清抗体（IgGまたはIgM）陽性
MMSE	18～28点
介入	バラシクロビル4 g/日 vs プラセボ
割付	各群60例（計120例）
観察期間	78週

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◆評価項目

主要評価項目

• ADAS-Cog（11項目）スコアの78週時点の変化量
  （範囲0～70点、高値ほど認知機能障害が強い）

副次評価項目

• ADCS-ADL（日常生活動作）
• アミロイドPET（18F-florbetapir SUVR）
• タウPET（18F-MK-6240 SUVR）
• 有害事象発現頻度

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◆試験結果（主要・副次評価項目）

認知機能・ADL・画像評価

評価項目（78週）	バラシクロビル群	プラセボ群	群間差
ADAS-Cog変化量	10.86（95%CI 8.80～12.91）	6.92（4.88～8.97）	+3.93（1.03 ～ 6.83）
ADCS-ADL変化量	-13.78（-17.00 ～ –10.56）	-10.16（-13.37 ～ –6.96）	-3.62（-8.16 ～ 0.93）
アミロイドPET SUVR	+0.03（-0.04 ～ 0.10）	+0.01（-0.06 ～ 0.08）	+0.02（-0.08 ～ 0.12）
タウPET SUVR	+0.07（-0.06 ～ 0.19）	-0.04（-0.15 ～ 0.07）	+0.11（-0.06 ～ 0.28）

主要評価項目であるADAS-Cogでは、バラシクロビル群の方が有意に認知機能低下が大きい結果でした（P = .01）。

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◆安全性（有害事象）

有害事象	バラシクロビル群	プラセボ群
血清クレアチニン上昇	8.3%	3.3%
COVID-19感染	5.0%	3.3%

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結果まとめ

• HSV血清陽性の早期症候性AD患者において、バラシクロビルは認知機能低下を抑制しなかった
• むしろ主要評価項目では認知機能悪化が大きかった
• 治療目的での使用は推奨されない

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試験の限界

本研究には、以下のような限界が明確に存在します。

1. 症例数と脱落

• 登録120例中、完遂は93例（77.5%）
• サンプルサイズは中規模であり、小さな効果やサブグループ解析には不十分

2. HSVの活動性を直接評価していない

• 血清抗体陽性（IgG/IgM）のみで、中枢神経系でのHSV再活性化は評価されていない
• 抗ウイルス治療が標的とすべき病態が不明確

3. 介入量・期間の妥当性

• 高用量（4g/日）・長期投与（78週）
• 腎機能への影響を含め、安全性とのバランス評価は限定的

4. 疾患ステージの問題

• すでに症候性ADまたはMCI段階
• 感染仮説が成立するなら、より前段階（前臨床期）での介入が必要である可能性

5. 作用機序の検証不足

• アミロイド・タウPETに有意差はなく、病理学的進行抑制効果は示されなかった

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まとめ

• HSV感染仮説に基づく抗ウイルス薬リポジショニングは、本試験では支持されなかった
• バラシクロビルは、
  早期症候性AD＋HSV血清陽性患者に対して有効性を示さず、むしろ不利益の可能性
• 今後は
  • 前臨床期介入
  • HSV中枢感染の直接評価
  • より精緻な病態層別化
    が求められる

続報に期待。

根拠となった試験の抄録

試験の重要性： 神経科学、疫学、電子健康記録の研究により、単純ヘルペスウイルス (HSV) がアルツハイマー病 (AD) の潜在的病因であることが示唆されています。

目的： 早期症状のある AD および HSV 血清陽性 (HSV-1 または HSV-2) の参加者におけるバラシクロビルとプラセボの有効性と副作用を比較する。

試験デザイン、設定、および参加者： 本ランダム化臨床試験には、アルツハイマー病（AD）疑いと臨床診断された成人、または軽度認知障害と臨床診断され、ADのバイオマーカー陽性、HSV-1またはHSV-2に対する血清抗体検査（IgGまたはIgM）陽性、およびミニメンタルステート検査（Mini-Mental State Examination）スコア18～28の成人が含まれました。本試験は、記憶障害を専門とする米国の3つの外来クリニックで実施されました。参加者の募集は2018年1月から2022年5月まで行われ、最終追跡調査は2024年9月に実施されました。

介入： バラシクロビル4g/日（n = 60）またはそれに相当するプラセボ（n = 60）。

主な評価項目および指標： 主要評価項目は、11項目からなるアルツハイマー病評価尺度認知機能（ADAS-Cognitive）サブスケールスコアの78週時点の最小二乗平均（LSM）変化（範囲：0～70、高得点は障害の程度が大きいことを示す）であった。副次評価項目は、アルツハイマー病共同研究-日常生活活動（ADCS-ADL）尺度スコアのLSM変化、6つの脳領域（内側眼窩前頭葉、前帯状皮質、頭頂葉、後帯状皮質、側頭葉、楔前部）における18F-フロルベタピルアミロイド陽電子放出断層撮影（PET）標準化摂取量比（SUVR）のLSM変化（高得点はアミロイドレベルが高いことを示す）であった。 18F-MK-6240タウPETによる内側側頭葉SUVRのLSM変化（スコアが高いほどタウレベルが高いことを示す）を4つの脳領域（扁桃体、海馬、嗅内野、海馬傍回）について評価した。有害事象の発現頻度を安全性アウトカムとした。

結果： 120名の参加者（平均年齢71.4歳［標準偏差8.6歳］、女性55%）のうち、93名（77.5%）が試験を完了した。78週時点で、11項目のADAS認知サブスケールスコアのLSM変化量は、バラシクロビル群で10.86（95%信頼区間8.80～12.91）、プラセボ群で6.92（95%信頼区間4.88～8.97）であり、バラシクロビル群ではプラセボ群よりも認知機能の悪化が大きかったことが示された（群間差3.93［95%信頼区間1.03～6.83］、P = .01）。 78週時点のADCS-ADLスケールスコアのLSM変化は、バラシクロビル群で-13.78（95%信頼区間-17.00～-10.56）、プラセボ群で-10.16（95%信頼区間-13.37～-6.96）であった（群間差-3.62 [95%信頼区間-8.16～0.93]）。78週時点の18F-フロルベタピルアミロイドPET SUVRのLSM変化は、バラシクロビル群で0.03（95%信頼区間-0.04～0.10）、プラセボ群で0.01（95%信頼区間-0.06～0.08）であった（群間差0.02 [95%信頼区間-0.08～0.12]）。 78週時点の18F-MK-6240タウPETによる内側側頭部SUVRのLSM変化は、バラシクロビル群で0.07（95%信頼区間-0.06～0.19）、プラセボ群で-0.04（95%信頼区間-0.15～0.07）であった（群間差0.11 [95%信頼区間-0.06～0.28]）。最も多くみられた有害事象は、血清クレアチニン値の上昇（バラシクロビル群5例 [8.3%] vs プラセボ群2例 [3.3%]）とCOVID-19感染（それぞれ3例 [5%] vs 2例 [3.3%]）であった。

結論と関連性： バラシクロビルは、主要評価項目としての認知機能の悪化に対して効果がなく、早期の症状のあるADおよびHSV血清陽性の患者の治療には推奨されません。

試験登録： ClinicalTrials.gov 識別子: NCT03282916

引用文献

Valacyclovir Treatment of Early Symptomatic Alzheimer Disease: The VALAD Randomized Clinical Trial
D P Devanand et al. PMID: 41405855 PMCID: PMC12712832 (available on 2026-06-17) DOI: 10.1001/jama.2025.21738
JAMA. 2025 Dec 17:e2521738. doi: 10.1001/jama.2025.21738. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41405855/